181858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált kisomega-amino-alkanil-kisomega-amino-alkánsavak előállítására
13 181858 14 II. Táblázat folytatása Számjelzés Toxicitás LDS0 [mg/kg] (egér, i.p.) Epekiválasztás EDsoM [mg/kg] (patkány, i.d.) TO [LD50/ED50] 17. 750 11 68 18. ^ 250 7 < 36 »V 19. 130 ~ 1 ~ 130 20. 600 7 86 21. 280 ~ 1 ~ 280 22. 430 1,3 331 23. 700 2,5 280 24. 300 6 50 25. 60 ~ 1 ~ 60 +++) ED5 o = Az epekiválasztás maximum 50%-kal való növelését okozó dózis (folyadéktérfogat; 30-min-frakció). ++) LDS0 = [p.o.], idézet Hermann és mtsai., Arzneimittel-Forschung 27 (1977) 467 cikkéből. A farmakológiai tulajdonságok meghatározását a következő módszerekkel végezzük: Befolyás a narkotizált patkányok pankreas- és epekiválasztására Kísérlet végrehajtása: Hím Sprague-Dawley-patkányokat (250—300 g testsúly) 1,2 g/kg uretánnal intramuszkulárisan narkotizálunk. Ezután a hasüreget mediálisan felnyitjuk, a ductus choledochus-t a duodenumba torkollásához közel, kissé az felett, valamint a májkapuhoz közel elkötjük, mindkét útszakaszt májirányban katéterezzük. Mivel a patkánynál minden pankreas-csatorna a ductus choledochus középső szakaszába torkollik, ily módon a distalis (elkötött) útszakaszból a pankreas-szekrétumot és a ductus choledochus proximalis részéből az epét elkülönítve vezethetjük el. A kiválasztott pankreas- és epenedvet 30 perces időközökben a vizsgálandó vegyületek intraduodenalis (V. jugularis externa) beadása előtt 2 órától kezdve és utána 3 óra hosszáig meghatározzuk (beadott folyadéktérfogat 5 ml/kg). Az állatok testhőmérsékletét hőpáma és besugárzás segítségével 36—38 °C-on tartjuk. A hőmérsékletet rektálisan ellenőrizzük. Kiértékelés: A hatóanyagbeadás utáni 30 perces frakciók folyadéktérfogatait mindenkor a hatóanyagbeadás előtt kivált epe-, illetve pankreasnedv mennyiségére vonatkoztatjuk ( = 100%, a két utolsó mérés középértéke). A pankreas-, illetve epekiválasztás 30 maximális százalékos növekedését az adag függvényében ábrázoljuk és abból az ED50 értéket interpolálással megállapítjuk. A toxicitás meghatározása: 35 A toxicitásvizsgálatokat nőstény NMRI-egerekkel végezzük (testsúly 22-26 g). Az állatok (5 állat adagonként) táplálékot és vizet tetszés szerinti mennyiségben kapnak. A vizsgálandó anyagokat különböző adagokban intraperitoneálisan adjuk be. A meg- 40 figyelési időtartam 14 nap. A DLS0, mégpedig az az adag, amelynél az állatok 50%-a elpusztul, az adáshatásgörbéből grafikusan megállapítható. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként I általános 45 képletű N-szubsztituált co -amin oalk an oil -co -ami n oalkánsavakat vagy azok szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóit, különösen az Ix, Ixx, Ixxx általános képletű vegyületeket vagy azok előnyös képviselőit és/vagy azok szervetlen vagy szerves bázi- 50 sokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák. A gyógyászati készítményeket önmagában ismert eljárásokkal állítjuk elő. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállítható vegyülete- 55 két előnyösen alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal kombinálva tartalmazzák. A gyógyászati hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalma a készítmény összsúlyára számítva 1-95 súly%, előnyösen 15-85 súly%. 60 A gyógyászati készítményeket például orális, rektális vagy parenterális (intravénás, intramuszkuláris, szubkután) beadásra alkalmas egységek alakjában készítjük el. A gyógyászati készítmények általában a talál- 65 mány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokból 7
