181845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kisháromszög fent index 4,9-pregnán-származékok előállítására
3 181845 4 A tercier amint elegendő mennyiségben kell alkalmaznunk ahhoz, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot teljes mértékben oldja. A tercier amin szükséges mennyisége a (II) általános képletű vegyidet és a tercier amin jellegétől függően változik; az amin szükséges mennyiségét szakember előkísérletekkel könnyen meghatározhatja. Kívánt esetben a reakcióelegyhez egyéb közönbös szerves hígitószereket vagy oldószereket, például benzolt, toluolt, xilolt, metiléndikloridot, széntetrakloridot, klórbenzolt vagy hasonló anyagokat is adhatunk. 1 mólekvivalens (II) általános képletű szteroid átalakításához rendszerint körülbelül ekvimoláris mennyiségű (általában 1,0—1,1 mólekvivalens) jódot vagy brómot használunk fel. A reakcióban elemi jód vagy bróm helyett jódot vagy brómot leadó reagenseket, például N-jód-acetamidot, N-jód-szukcinimidet, trimetilammóniumjodid-peijodidot, piridin-perjodid-hidrojodidot és a megfelelő brómvegyületeket is felhasználhatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok közül példaként a következőket említjük meg: 100-karboxi-16a- etil-A4-pregnén-3,20-dion, 10|3-karboxi-16a-etil-21 -hidroxi-A4 -pregnén-3,20-dion, 10/3-karboxi-16a-etil-21 -aciloxi-A4 -pregnén-3,20-dionok és 10/3-karboxi-16a-etil -21-fluor- A4 -pregnén-3,20-dion. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő 30-hidroxi-5a-bróm-60,l 9-epoxi-szteroidokból alakíthatjuk ki. Ez utóbbi vegyilletek a pregnán-származékokból kiinduló és 19-nor-pregnán-vegyiüetekhez vezető ismert szintézisekben, közbenső termékekként képződnek (lásd például a 3 631 077 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 6. példáját). A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállításának első lépésében a 3j3-hidroxi-5a-bróm-6|3,19-epoxi-pregnán-származékokat például krómsawal oxidálva a megfelelő 3- -oxo-A4-6/3,19-epoxi-vegyületekké alakítjuk, majd e vegyületek epoxid-gyűrűjét reduktív úton (például izopropanolos közegben cinkkel és ecetsavval végzett redukcióval és azt követő híg kénsavas kezeléssel) felnyitjuk. A kapott 3-oxo-A4-19-hidroxi-pregnán-származékokat ezután oxidációval (például acetonos közegben krómsawal végzett oxidációval) a kívánt (II) általános képletű 3-oxo-A4 -10/3-karboxi- származékokká alakítjuk. Az (I) általános képletű új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon parenterálisan vagy enterálisan (célszerűen orálisan) adagolható gyógyászati készítményekké, például oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká vagy szilárd gyógyszerformákká (így tablettákká, pilulákká, kapszulákká, drazsékká, kúpokká és hasonló készítményekké) alakíthatjuk. E gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületek mellett adott esetben egyéb gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket általában körülbelül 0,05—2,5 mg-os, előnyösen körülbelül 0,1—2,0 mg-os napi dózisban, dózisegységek formájában adagoljuk. E vegyületeket előnyösen orális úton, napi egy dózisegység formájában juttatjuk a szervezetbe. A 21-es helyzetben észter-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket parenterálisan adagolható, nyújtott hatású fogamzásgátló kompozíciók előállításához is felhasználhatjuk; e kompozíciók rendszerint 5—50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa A kiindulási anyagok előállítása (a) 15,5 g 30-hidroxi-5a-bróm-60,l9-epoxi-l6a-etil-pregnán-20-on 180 ml kloroformmal készített 40 °C-os oldatához keverés közben, 30 perc alatt 58,3 ml 4 n krómsavoldatot adunk. A reakcióelegyet további 4,5 órán át 40 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre (körülbelül 25 °C-ra) hűtjük, és 77,5 ml vízzel elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal kétszer extraháljuk. A ldoroformos fázisokat egyesítjük, 4,65 g nátrium-hidrogénkarbonátot, 1,55 g nátriumszulfátot és 6,2 ml piridint adunk hozzá, majd a sókat vákuumban leszűrjük, és a kloroformos szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk; eluálószerként 6 :4 arányú toluol : etilacetát elegyet használunk. A kapott terméket diizopropiléter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 9,2 g 60,19-epoxi-16a-etil-A4-pregnén-3,20-diont kapunk; op.: 123-126 °C, (a)^° = —44,3° (diklórmetánban). Hasonló eljárással állítunk elő 3/3-hidroxi-5a-bróm-6|3,19-epoxi-16a-etil-21 -fluor-pregnán-20-onból (3/3-hidroxi-5a,21 -dibróm-6(3,19-epoxi-16a-etil-pregnán-20-on és ezüstfluorid acetonitrilben végrehajtott reakciójával előállított termék) 60,19-epoxi-16a-etil-21-fluor-A4-pregnén-3,20-diont, illetve 30,21-dihidroxi-5a-bróm-6j3,l 9-epoxi-16a-etil- pregnán-20-onból 6|3,19-epoxi-16a-etil-21-hidroxi-A4 - pregnén-3,20-diont. (b) 40 ml izopropanol és 10 ml víz elegyében 10 g cinkport és 5 g 6j3,19-epoxi-16a-etil- A4-pregnén-3,20-diont szuszpendálunk. Az elegybe nitrogén•atmoszférában, forralás közben, 15 perc alatt 42 ml ecetsavat csepegtetünk, majd az elegyet további 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A cinket HyfloTM szűrési segédanyag (gyártja: Johns Manville Co., Denver Col.) felhasználásával vákuumban kiszűrjük, és a szűrőlepényt 5 :1 súlyarányú meleg izopropanol : víz eleggyel mossuk. A szűrletet 30 °C-ra hűtjük, majd 4,2 ml tömény kénsav és 15 ml víz elegyét adjuk hozzá, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete 40 °C alatt maradjon. Az elegyet körülbelül 1 órán át keverjük, majd híg vizes nátriumhidroxid-oldattal pH~5 értékig semlegesítjük, és az izopropanolt lepároljuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, majd kromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 1 :1 arányú toluol : aceton elegyet alkalmazunk. A terméket acetonból kristályosítjuk. 3 g 16a-etil-19-hidroxi-A4-pregnén-3,20-diont kapunk; op.: 177-178°C, (a)o3 =+147° (diklórmetánban). Hasonló eljárással állítunk elő 60,19-epoxi-16aetil -21-fluor-A4 -pregnén-3,20-dionból 16a-etil-19-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
