181840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-dezoxi-16-hidroxi-16-szubsztituált prosztánsavak előállítására
3 181840 4 Gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammonium kationok például tetrametilammónium, tetraetilammónium, benziltrimetilammónium, feniltrietilammónium, stb. A találmány szerint előállított vegyieteket különböző célokra különböző módon adagolhatjuk: például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, orálisan, intravaginálisan, rektálisan, szájon keresztül, nyelv alatt, topikálisan, és hosszan tartó steril átültetések formájában. Intravénás injekciók vagy infúziók céljára steril vizes izotóniás oldatokat használunk előnyösen. Előnyös erre a célra a jobb vízoldékonyság miatt, ha Rí hidrogénatom vagy gyógyászatiig elfogadható kation. Szubkután vagy intramuszkuláris injekciókra a sav, só vagy észter forma steril oldatai vagy szuszpenziói alkalmasak vizes vagy vízmentes közegben. Orális vagy nyelv alatti adagolás céljára tablettákat, kapszulákat, folyékony készítményeket, például szirupot, elixírt és egyszerű oldatokat használunk a szokásos gyógyászatiig elfogadható hordozókkal együtt. Az irodalomból ismert módon kúpokat készítünk rektális vagy vaginális alkalmazásra. Szövetátültetésekhez steril tablettákat vagy szilíciumgumi kapszulákat vagy más, az anyagot tartalmazó vagy az anyaggal impregnált anyagot használunk. Bizonyos alkalmakkor előnyös lehet a találmány szerint előállított vegyieteket klatrát vegyietekként, a-ciklodextrinnel együtt adagolni. A prosztaglandinok kiönböző állati szövetekből kapott vegyietek családja vagy igen közeli rokon vegyietek, melyek fokozzák a simaizom működését, csökkentik az artériális vérnyomást, antagonizálják a szabad zsírsavak epinefrin indukálta mobilizációját és más farmakológiai és autofarmakológiai hatást idéznek elő emlősökön. Lásd Bergstom, et al., J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963) és Horton, Experientia, 21, 113 (1965) és az itt szereplő irodalmi utalások. Az ún. természetes prosztaglandinok mind a D képletű prosztánsav származékai. A C—8 és C-12 szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok transz-konfigurációjúak. A természetes prosztaglandinok csak egy lehetséges optikai izomert reprezentálnak. A találmány szerint előállított vegyietek magukban foglalják valamennyi lehetséges optikai izomert és racemátot. A prosztaglandin molekulán a szubsztituensek konfigurációja a, ha a molekula síkja alatt fekszenek és ezt az esetet-------kötésként jelezzük. A molekula síkja fölött elhelyezkedő szubsztitenseket ^-konfigurációnak nevezzük és ► kötéssel jelezzük. A találmány szerint az új vegyieteket új 1,4- -konjugált addíciós reakcióval állíthatjuk elő, oly módon, hogy az éterkötéssel védett (15) ciklopentanont lítio-kuprát reagenssel (például 13) az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk előkezeljük. Az 1. reakcióvázlaton R2, Ra, R4 és Rj jelentése a fenti, R1; 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkil- vagy tri(rövidszénláncú)aikilszilil- vagy tetrahidropiran-2-il-csoport és R3‘ hidrogénatom, tri(rövidszénláncű)alkilszililoxi- vagy tetrahidropiran-2-iloxi-csoport. Az 1. reakcióvázlatban feltüntetett eljárásnak megfelelően az (1) aldehidet propargil-magnéziumhalogeniddel kezeljük és a kapott (2) homopropargil-alkoholt a szokásos módon trimetilszililéterré alakítjuk. A szililezett származékot ezután diziamilboránnal reagáltatjuk (in situ állítjuk elő 2-metil-2- •buténből, nátrium-bórhidridből és bór-trifluoridéterátból tetrahidrofurán oldatban jeges fürdőn, majd vízmentes trimetilaminoxiddal kezeljük. A kapott oldatot és jód tetrahidrofurános oldatát egyidejűleg nátriumhidroxid vizes oldatához adjuk és így a (3) 1 -j ód-4-trimetilszililoxi-transz-l -álként kapjuk. A trimetilszilil védőcsoportot enyhe savval távolítjuk el és a kapott vinil-jodid alkoholt piridíniumklór-kromáttal oxidáljuk és így a (4) l-jód4-oxo■ transz-1 -álként kapjuk, melyet R5MgX képletű Grignard reagenssel kezelve l-jód-4-hidroxi-transz-lalként kapunk, ezt a szokásos módon szililezzük és a (8a) szilflétert kapjuk. Az 1. reakcióvázlatban találunk egy előnyösebb módszert is a (9) vinillítium közbenső termék előállítására. A szükséges (5 vagy 5a) karbonsavat a megfelelő R2Ii vagy R5Li képletű szerves lítium vegyiettel kezeljük és a megfelelő (6) ketont kapjuk, melyet propargii-magnéziumhalogeniddel kezelve (7) homopropargilalkoholt kapunk, az utóbbit azo-bisz-izobutirilnitril jelenlétében klórtrimetilszilánnal, majd tri-n-butilsztannil-halogeniddel kezeljük és így a transz-vinilsztannil-halogeniddel kezeljük és így a transz-vinilsztannil származékot kapjuk. A (8b) vinilsztannil reagenst —10-(—78) °C-on n-butil-lítiummal kezeljük és a (9) vinil-lítium-reagenst kapjuk. A (8a) képletű vegyietet alacsony hőmérsékleten, előnyösen (—30)—(—78) °C-on iners oldószerben, például hexánban, éterben, toluolban, alkil-lítiummal, például n-butil-lítiummal vagy 2-ekvivalens terc-butil-lítiummal kezeljük és (9) transz-l-alkenil-lítium reagenst kapunk. A (8b) vinil-sztannil esetében a vinil-lítium reagens előállításához előnyös az n-butil-lítium. A (12) aszimmetrikus lijiokuprát előállításához egy mólekvivalens réz(I)-l-alkin, előnyösen réz(I)-l-pentin egy-öt mólekvivalens vízmentes tributilfoszfinnal vagy előnyösen HMPTA-val, készített éteres oldatát a fent említett egy mólekvivalens vinil-lítium —78 °C-ra hűtött oldatához adjuk. Mintegy 1 óra miva ezen a hőmérsékleten egy mólekvivalens (15) ciklopentenont adunk az oldathoz. Néhány óra miva (-30)—(—70) °C-on a reakcióelegyet lehűtjük vizes ammónium-klorid oldattal és a (16) védett terméket a szokásos módon izoláljuk. A konjugált 1,4-addíciót elvégezhetjük a (9) vinil-lítiumból és réztiofenoxidból előállított aszimmetrikus (14) lítio-kupráttal is. A (9) vinil-lítium éteres oldatát -78 °C-on ekvimoláris mennyiségű réztiofenoxid és réz(I)-jodid-tributilfoszfónium-konrplex éterrel készített elegyével reagáltatjuk —78 C-on. 30 percig az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a (14) lítio-kuprátot kellő mennyiségű (15) ciklopentenonnal reagáltatjuk és (12) 1-alkinil-lítiokuprát konjugált addíciójánál leírt módon. A (13) szimmetrikus lítio-kuprát előállítására egy mólekvivalens réz(l)-jodid-tributilfoszfm vízmentes éténél készített oldatát —78 °C körii hőmérsékleten két mólekvivalens fent említett —78 °C-ra hűtött (9) viniljodíd hexános oldatához adjuk. 1 óra hoszszat az elegyet ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni, majd a (13) lítio-kuprátot kívánt (15) ciklopente-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
