181839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diacil-citozin-arabinozid-származékok előállítására
15 181839 16 számított: C =51,94; H =6,75; N = 7,82%; talált: C =52,03; H =6,87; N = 7,75%. NMR-spektrum (piridin-d5): 6 1,0-2,0 [—(CH2)i i -], 2,6-2,7 -C-CH2- és tienil-CH2- (cukor gyűrű proton), 4,5—5,3 (cukor Hí ’), 6,98 (tienil), 6,8—7,1 (citozin Hs, H6), 7,78, 8,74. N4 -( 18-hidroxi-sztearoil)-5 ’-O-hemiglutaril-5 -klór-citozin-arabinozid-trietil-ammóniumsó. Elemi analízis a C38H67 0ioN4C1 képlet alapján: számított: C =58,86; H =8,71; N = 7,23%; talált: C =58,61; H=8,84; N = 7,17%. NMR-spektrum (piridin-d5 ): 6 1,0-2,0 [(-CH3)3 és -(CH2)16-], 2,80 [N-(CH2)3], 3,52 (-CH2OH), 2,5—2,8 [—(COCH2)3], 4,5-5,3 (cukor gyűrű proton), 7,02 (cukor Hí ’), 8,84 (citozin H6). N4 -sztearoil-5 ’-O-hemiszukcinil-citozin-arabinozid-prokainsó. Elemi analízis a C44H71O11N5 képlet alapján: számított: C =62,46; H =8,46; N = 8,28%; talált: C =62,55; H =8,61; N = 8,19%. NMR-spektrum (piridin-d5): 0,9-2,1 [(-CH3)3 és -(CH2), 5-], 2,5-3,0 [(-COCH2-)3 és (NCH2—)3]; 4,2—5,2 (—OCH2 és cukor gyűrű proton), 7,02 (cukor H, "), 7,66, 8,70 (citozin H5, H6), 7,10, 8,12 (fenil). N4 -fenillauroil-5 ’-O-hemiftaloil-5 -bróm-citozin-arabinozid-(N -benzil-/3-fenetilammónium)-só. Elemi analízis a C42H6209N4Br képlet alapján: számított: C =59,57; H =7,38; N = 6,62%; talált: C =59,71; H =7,52; N = 6,57%. NMR-spektrum (piridin-d5): 61,0—2,0 [-(CH2)9-], 2,60, 2,82 [(fenil-CH2)2], 3,12 (N-CH2), 4,0-5,3 (cukor gyűrű proton és N-CH2 ), 7,02 (cukor H) ’), 7,1-7,3 [(fenil)3], 8,90 (citozin H6). N4 -sztearoil-5 ’-O-hemitartaroil-citozin-arabinozid-kolinsó. Elemi analízis a C36H640i2N3 képlet alapján: számított: C =59,16; H =8,83; N = 5,75%; talált: C =59,03; H =8,96; N = 5,68%. NMR-spektrum (piridin-ds): 1,0 (-CH3), 1,0-2,0 KCH2)15-], 2,76 (-COCH2), 3,10 f(CH3)3], 3,30 (N-CH2), 3,80 (CH2OH), 4,4-5,4 (cukor gyűrű proton és tartaroil proton), 7,18 (cukor Hí ’), 7,84, 8,56 (citozin H5, H6). A találmány szerinti új vegyületeknek L-1210 leukémiás erekben élettartam-megnövelésre gyakorolt hatásvizsgálata (leukémiás egerek túlélési hányadának növelése) céljából 100,000 L-1210 leukémiás 5 sejtet adtunk be egerenként intraperitoneálisan injekció alakjában CDFi nőstény egereknek, majd kettő és hat nappal a bevitel után az alább felsorolt vizsgálandó vegyületeket adtuk be az egereknek intraperitoneális injekció formájában 100 mg/kg vagy 10 200 mg/kg (testsúly) adagokban. Mindegyik vizsgálandó vegyületet szuszpenzióként fiziológiás sóoldat alakjában vittük be, amely 1% Tween 80-t tartalmazott. Ugyanezt a fiziológiás sóoldatot — vizsgálandó vegyület nélkül — adtuk be ugyancsak intra- 15 peritoneálisan egy csoport egérnek, amelyek összehasonlításul szolgáltak. A leukémiás egerek élettartamának a megnövelésére szolgáló mindegyik vizsgált vegyület aktivitását 20 százalékban fejeztük ki, amelyet T/C x 100 (%) képlettel határoztunk meg, ahol „T” a kezelt állatcsoport átlagos túlélési idejét, míg „C” a kontroll állatcsoport átlagos túlélési idejét jelöli. 25 A következőkben felsorolt vizsgált vegyület után zárójelben megadott számok 100 mg/kg (1. érték) és 200 mg/kg (2. érték) adagszinteknél kapott T/C (%) értékeket jelölnek. A 100-as szám azt jelenti, hogy a vegyület nem hatásos, míg a 100-nál nagyobb érték 30 azt mutatja, hogy a vegyület hatásos. N4 -[ 14-(2-tienil)-mirisztoil]-5 ’-O-hemihidroxi-tartaroilcitozin-arabinozid-nátriumsó (190, 35 240), hr -(18-hidroxi-sztearoil)-5’-0-hemiglutaroil-5- -klór-citozin-arabinozid-nátriumsó (190, 240), N4 -sztearoil-5 ’-O-hemiszukcinil-citozin-arabinozid-nátriumsó (230, 280), 40 N4 -n-nonadekanoil-5’-0-hemiszukcinil-citozin-arabinozid-nátriumsó (230, 280), N4 -arachidoil-5 ’-O-hemiszukcinil-citozin-arabinozid-nátriumsó (220, 280), N4 -n-heneikozanoil-5 ’-O-hemiszukcinil-citozin- 45 -arabinozid-nátriumsó (220, 280), N4 -behenoil-5 ’-O-hemiszukcinil-citozin-arabinozid-nátriumsó (220, 280), N4 -palmitoil-5 ’-O-hemiszukcinil-citozin-arabinozid-nátriumsó (150, 200), 5 0 N4 -sztearoil-5 ’-O-hemitartaroil-citozin-arabinozid-nátriumsó (190, 240), N4 -sztearoil-5 ’-0-(4-karboximetil-fenil)-acetü-citozin-arabinozid-nátriumsó (190, 240), N4 -sztearoil-5 ’-Q-(L-N-benziloxi-karbonil-aszpar- 55 toil)-citozin-arabinozid-nátriumsó (180, 200), N4 -sztearoil-5’-0-( 1 -karboximetil-ciklohexil)-acetil-citozin-arabinozid-nátriumsó (190, 240), N4 -sztearoil-5 ’-O-hemidiglikoloil-citozin-arabinozid-nátriumsó (190, 230), 60 N4 -sztearoil-5’-O-hemiitakonil-citozin-arabinozid-nátriumsó (190, 220), N4 -sztearoil-5’-0-(5-karboxi-piridin-3-karbonil)-citozih-arabinozid-nátriumsó (190, 220), N4 -sztearoil-5 ’-O-hemiditioglikoloil-citozin- 65 -arabinozid-nátriumsó (190, 200). 8
