181797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás K3-Vitamin- gamma-ciklodextrin zárványkomplexe és az ezt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
5 181797 6 1,2 ml 96 térfogat%-os etilalkohollal 30 percen keresztül gyúrunk dörzsmozsárban. Az etilalkohol adagolását 0,2 ml-es részletekben végezzük. A gyúrás befejezésekor a keletkezett zárványkomplex már csak minimális etilalkoholt és vizet tartalmaz, melyet 40 °C-on vákuumszárítással távolítunk el. A kapott komplex súlya 0,27 g, hatóanyagtartalma 11,5%. A termék 0,3% K3 -vitamint tartalmaz szublimálható formában. 3. példa A 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1,2 ml 96 térfogat%-os etilalkohol helyett 0,3 ml vízzel végezzük el a gyúrást. A kapott termék súlya 0,25 g, hatóanyagtartalma 10,2%. 4. példa 3,5 g (2,6 mmól) 7-ciklodextrint 5 ml vízben szuszpendálunk, és hozzákeverünk 0,42 g (2,5 mmól) előzetesen porított K3-vitamint. A reakcióelegyet 8 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A kivált világossárga terméket szűrjük és szárítjuk. A kapott K3-vitamin-7-ciklodextrin komplex súlya 3,1 g, hatóanyagtartalma 11,5%. 5. példa A K3-vitamin-7-ciklodextrin zárványkomplex aminosavakkal szemben mutatott stabilitásának vizsgálata. Aminosav keveréket és K3-vitamint, illetve aminosav keverékét és K3-vitamin-7-ciklodextrin zárványkomplexet keverünk össze, majd zárt edényben 60 °C-on tartjuk 6 héten keresztül. Az aminosavkeverék összetétele: 4 g (1/3 súlyrész) L-ciszteint, 2 g (1/6 súlyrész) L-tirozint, 2 g (1/6 súlyrész) L-/3-fenilalanint és 4 g (1/3 súlyrész) L-a-alanint tartalmaz. A reakcióelegy összetétele: 5 g aminosavkeverék + 1,8 g K3-vitamin-7-ciklodextrin komplex (hatóanyagtartalma: 11,3%) illetve 5 g aminosavkeverék ♦ 0,2 g K3-vitamin * 1,6 g szacharóz. Ezeket a keverékeket 6 hétig 60 °C-on tartottuk, azután a K3-vitamint benzollal extraháltuk, majd spektrofotometrikusan meghatároztuk. A K3-vitamin készítménynek - szublimáció és bomlás következtében — csak közel 10%-a, a 7-ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexének viszont több mint 90%-a maradt változatlanul a keverékben. 6. példa A K3 -vitamin-7-ciklodextrin zárványkomplex létezésének bizonyítása termoanalitikai módszerrel. A K3-vitamin szublimációja már 50°C-on megindul, 100°C-on megolvad, 135 °C körül elpárolog. Az eljárásunk szerint előállított K3-vitamin-7-ciklodextrin zárványkomplexből viszont csak 100 °C felett indul meg lassan a K3-vitamin szublimációja és a vitamin nagy része 250-280 °C között távozik el, oxidativ bomlás után. 7. példa A K3-vitamin-7-ciklodextrin zárványkomplexnek állati takarmányokban való felhasználása. a) Malacneveléshez szükséges egységes premix: 0,4 g/kg K3-vitamint tartalmaz, ez 3,5 g, a 2. példa szerint előállított K3-vitamin-7-ciklodextrin zárványkomplexnek felel meg, és azzal helyettesíthető. t ) Tojó tyúkok tojásszínező takarmánykiegészítő premixe: 0,2 g/kg K3-vitamint tartalmaz, ez 1,75 g K3 - vitamin-7-ciklodextrin zárványkomplex-el helyettesíthető. c) Baromfi-kokcidiózis és baromfi-kolera megelőzésére és gyógyítására használatos gyógypremix: 0,3g/100g K3-vitamint tartalmaz, ez a vitamin mernyiség 2,6 g K3-vitamin-7-ciklodextrin zárványkomplex-el helyettesíthető. c) Nevelő csibetáp egységes premix: 0,4 g/kg K3 -vitamint tartalmaz, mely előnyösen helyettesíthető 3,5 g K3-vitamin-7-ciklodextrin zárványkomplexszel. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás K3 -vitamin-7-ciklodextrin zárványkomplex, valamint az ezen komplexet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-ciklodextrint 1 mól 7-ciklodextrinre számolva 0,7—1,2 mól K3-vitaminnal — célszerűen ekvimoláris arányban - a szilárd komponensek összsúlyának 0,5—5-szőrösét kitevő súlyú víz és/vagy etilalkohol vagy ezek tetszőleges arányú elegyének jelenlétében reagáltatunk 0—60 °C között, majd kivánt esetben az így előállított zárványkomplexet a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő, hígító és formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítjük ki. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 7-ciklodextrint és K3-vitamint ekvimoláris arányban reagáltatunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 60cC-on játszatjuk le, a szilárd komponensek összsúlyának 4—5-szörösét kitevő mennyiségű víz jelenlétében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
