181788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új morfolin-származékok előállítására
3 181788 4 így trietil-amin, kálium-karbonát jelenlétében és előnyösen magas hőmérsékleten, például 75-150 °C-on, autoklávban hajtjuk végre. A fenti eljárással valamennyi (I) általános képletű helyettesített morfolinszármazék előállítható. Mint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen hasznosak, minthogy hatásosan alkalmazhatók foglepedék képződésének megakadályozására és a már kialakult foglepedék eltávolítására. Éppen ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosak a fog felületének tisztántartása szempontjából, ennek megfelelően a fogszúvasodás, fogínygyulladás és fogágygyulladás megelőzésére is. A fogszúvasodás és a fogágygyulladás feltehetően olyan különböző mikroorganizmusok komplex biológiai kölcsönhatásának az eredménye, amelyek a foglepedék egy részét is kialakítják. A foglepedék szokásos módon a fog felületén képződik. A krónikus fogágygyulladás, — mely feltehetően a fogvesztés legközönségesebb oka — a fogat rögzítő szövetek olyan gyulladása, amely legalább annyira gyakori, mint a fogszuvasodás. A fogszuvasodás és fogágygyulladás közös oka a foglepedék képződése. A foglepedék a fog felszínén kialakuló lerakódás, amely eredetileg baktériumokat és nyálkát tartalmaz. A foglepedék állaga a kezdeti lágy bevonatból kemény és vízoldhatatlan bevonattá válik, amely fogszúvasodáshoz és fogágygyulladáshoz vezethet. A szájüreg és a fogak egészségének megőrzése érdekében különböző anyagok nagy választékát használják. Az ilyen anyagok fogkrémek, tabletták, szájvizek és hasonlók formájában használatosak. Nagyszámú kémiai és biológiai hatóanyagot javasoltak már eddig is a kialakult foglepedék eltávolítására vagy a foglepedék képződésének megakadályozására. Mégis úgy tűnik, hogy a foglepedék mechanikai eltávolítása mind a mai napig a leghatásosabb módszer. A foglepedék kialakulásának megakadályozására egyéb módszereket is ajánlottak, így különböző antibiotikumok, kémiai anyagok és fertőtlenítőszerek, fluorvegyületek, szerves foszfátok, kelátképző anyagok, emulgeátorok stb. használatát javasolták. Az ilyen anyagokra szolgáljanak példaként a következők: penicillin (antibiotikum), klór-hexidin és 8-hidroxi-kinolin (fertőtlenítőszerek); etilén-diamin-tetraacetát (kelátképző anyag); nátrium-fluorid (a fogzománcot erősítő anyag). Az említett anyagok közül néhány jelentéktelen hatásúnak bizonyult, mig mások, így a fertőtlenítőszerek és az antibiotikumok nyilvánvalóan hatásosak, azonban gyakran olyan mellékhatást fejtenek ki, amely rosszabb, mint a megelőzendő állapot. Ma már ismert, hogy a foglepedék képződésének okai nagyon összetettek, éppen ezért annak kémiai eltávolítására sajátságos kémiai szerkezetű anyagok felhasználása látszik szükségesnek. Az e célra felhasználandó vegyieteknek csekély baktériumölő hatásúnak, igen alacsony toxicitásúnak kell lennie és használata során nem következhet be a fog elszíneződése. A találmány szerinti eljárással előállított vegyietekkel összehasonlító toxikológiai és teratológiai vizsgálatokat végeztünk, melynek alapján állíthatjuk, hogy a hatóanyagok mérgező és baktériumölő hatása olyan csekély, hogy a szájüreg szokásos mikroflóráját nem zavarja. A vegyületek enyhe gyulladáscsökkentő hatásúak de teratológiai mellékhatás nem volt megfigyelhető. A találmány szerinti vegyületeket beható in vivo és in vitro vizsgálatoknak vetettük alá és az eredményeket összehasonlítottuk a gyógyászatban alkalmazott összehasonlító anyagokkal. Az in vitro vizsgálatot kihúzott fogakkal ellátott műszájban végeztük. Műszájban végzett vizsgálatok Pigman és munkatársai vizsgálták a foglepedék képződését gátló hatást egy külön erre a célra készített műszájban. Eredményeiket lásd a J. dent. Res. 31, 627 (1952) folyóiratban, amelyeket Naylor és munkatársai később kiegészítettek (vö, „Dental Plaque”, 1969.). A kísérletekhez használt készüléket az 1. ábrán mutatjuk be és részletes leírását az alábbiakban adjuk meg. A készülék kettősfalú üvegkamrából áll, amelyet különböző csőcsatlakozásokkal láttuk el (D, Cl, C2, C3). A kamrába üvegcsőbe szerelt egy vagy két kihúzott emberi fogat helyeztünk az 1. ábra B-vel jelölt részének megfelelően. Perisztaltikus pumpa segítségével a Cl, C2 és C3 nyílásokon keresztül lassú áramban tápközeget, baktériumot (Streptococcus mutans) és steril nyálat juttattunk a keverőkamrába, amelyből a keveréket a fog felületére csöpöghettük. A fogakat tartalmazó kamra belsejében a D csonkon beáramló széndioxid és nitrogénáram segítségével a légkörinél kissé nagyobb nyomást tartottunk fenn. A kamra belsejében a hőmérsékletet a köpenyben cirkuláltatott víz segítségével állandóan 35 °C-on tartottuk. Több vizsgálat egyidejű lefolytatásának megkönnyítése érdekében a fent leírt készülékek sorba köthetők. 3—4 nap múlva a kamrába helyezett fog felületén lepedék képződött. E lepedék nyálkomponensekből, sejtfoszlányokból és baktériumból áll. A kísérlet kezdetétől számított meghatározott időpontokban kivettük a fogakat, majd különböző anyagokkal kezeltük annak érdekében, hogy meghatározzuk ezen anyagok hatását a lepedékképződés megelőzése szempontjából. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a fenti módszerrel vizsgáltuk és megállapítottuk, hogy jól észrevehetően gátolták a lepedékképződést, e hatás jelentősen jobb volt, mint a bakteriad klór-hexidinnel kapott eredmény. A klór-hexidin fertőtlenítő hatású, de nem kívánt mellékhatása az, hogy a fogak felületét elszínezi és tartós használat esetén a baktériumok vele szemben ellenállóvá válnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyietekkel végzett vizsgálatok során megállapítottuk, hogy nyál, tápközeg és baktérium hatására 14 nap múlva sem alakult ki lepedék abban az esetben, ha a fog felületét napjában kétszer a fenti vegyietekkel kezeltük. A 2. ábra jellegzetes képet mutat be azokról a fogakról, amelyekre az 1. ábrán ismertetett késziékben 14 napig nyál, tápközeg és baktérium keverékét csepegtettük és közben naponta két alkalommal 4%-os nátrium-fluorid-oldattal, fiziológiás sóoldattal és a találmány szerinti eljárással előállított 10. sorszámú vegyiettel kezeltük. A 2. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
