181778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirido-[1,2-a]pirimidinek előállítására
9 181778 10 B ahol B az antagonista vegyület dózisa mg/kg-ban kifejezve, 5 DR a dózis arány: a szérum antagonistával és anélkül mért 10 g dózis hatás függvényei közötti távolság antilogaritmusa (Gaddum, J. H. és munkatársai, Exp. Physiol., 1955., 40., 49.). io A KB-értéket fogadjuk el itt, mert ez az érték független mind a gyógyszer dózisától, mind a szenzibilizáláshoz használt reagin koncentrációtól. Minél alacsonyabb a KB -érték, annál nagyobb az 15 allergiaellenes hatás. Az alábbi táblázatban a találmány szerinti vegyületeket a következő kódszámokkal jelöljük: K 13808: 2-transz-(2-fenil-etenil)-3-propil-4--oxo-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-7- -karbonsav K 13830: 2-transz-(2-fenil-etenil)-3-etil--6,7-metilén-4-oxo-4H-pirido[l ,2-a] pirimidin-7 -karbonsav FCE 20099: 2-transz-[2-(2-metil-fenil)-etenil]-3-propil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a] pirimidin-7-karbonsav FCE 20183: 2-transz-[2-(3-metoxi-fenil)-etenil]-3-propil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a] pirimidin-7-karbonsav FCE 20188: 2-transz(2-fenil-etenil)-3-propil-6,7-metilén-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a] pirimidin-7-karbonsav FCE 20509: 2-transz-[2-(3-metoxi-fenil)-etenil]-20 25 30 35 FCE 20461:-3-etil-6,7-metilén-4-oxo-4H-pirido [ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav 2-transz-[ 2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etenil]-3-propil-6,7-metilén-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-7- 40 -karbonsav. Előkezelési Allergiaellenes Vegyület idő hatás 45 KB(mg/kg) p.o. FCE 20188 15’ 2,34 K 13830 15’ 1,15 FCE 20183 15’ 1,48 50 FCE 20099 15’ 2,02 K 13808 15’ 2,16 FCE 20509 15’ 0,61 FCE 20461 15’ 1,22 55 Dinátrium-Cromoglycate 15’ >200 Az antiallergiás hatást például Goose, J. és Blair, 60 A. M. J. N. módszere szerint (Immunology., 16., 749., 1969.) az IgE által közvetített PCA gátlásával határoztuk meg Mota, I. módszerével (Immunology, 7., 681., 1964.) patkányokban termelt homocitotrop antitestekkel. 65 A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk be, 15 perccel az antigén beadása előtt, minden egyes dózist legalább 6 darab patkányon vizsgáltunk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fekélygátló hatást is mutatnak; ezt például az a tény mutatja, hogy patkányokon hatásosnak bizonyultak stressz által indukált fekélyek gátlásában. Ezt Takagi K. és Okabe S. módszerével vizsgáltuk (Jap. J. of Pharmacology., 1968., 19 :9), 40 percen át 25 °C hőmérsékletű vízfürdőben tartott patkányokon. Az allergiaellenes hatáson kívül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, különösen azok az I általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, értékes antidiabetikus szerek, ezt például az a tény mutatja, hogy egéren csökkentik a glükózamin hiperglikémiás hatását. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek magas terápiás indexük következtében biztonságosan alkalmazhatók a gyógyászatban. így például a 2-transz-(2-fenil-etenil)-3-propil-4-oxo-4H-pirido [l,2-a]pirimidin-7-karbonsav közelítő akut toxicitása (LDso) egéren 800 mg/kg feletti növekvő dózisok egymás után történő orális adagolásával és a kezelés hetedik napján való méréssel meghatározva. Hasonló toxicitási értékeket kaptunk a többi, találmány szerinti eljárással előállítható vegyület esetén is. A találmány szerinti vegyületeket a szokásos módon adagolhatjuk, így például allergiák, például' bronchiális asztma kezelésére orálisan és parenterálisan, a napi adag előnyösen 0,5-15 mg/kg vagy inhalálással, ekkor a napi adag 0,5—100 mg, előnyösen 0,5—25 mg vagy helyileg (például csalánkiütés vagy dermatosis kezelésére), például krém alakjában, amely 100 mg krémre számítva körülbelül 0,5-5 mg, előnyösen 1—2 mg hatóanyagot tartalmaz. Diabetes kezelése esetén a találmány szerinti eljárással előállítható készítményeket orálisan adagolhatjuk, a napi előnyös hatóanyagmennyiség 500— — 1000 mg. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagokat vagy hígítószereket tartalmazó gyógyászati készítmények természete a terápiás céltól és az adagolás kívánt módjától függ. A készítményeket ismert módon állíthatjuk elő a szokásos alkotórészekkel. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek például vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, aeroszolok, valamint porok, tabletták, pilulák, zselatin kapszulák, szirupok, cseppek, kúpok vagy krémek vagy helyileg alkalmazható oldatok alakjában adagolhatok. így orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előnyösen tabletták, pilulák vagy kapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal, kenőanyagokkal, például szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinnal, magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikolokkal együtt tartalmazzák; tartalmazhatnak ezenkívül kötőanyagokat, így például keményítőket, zselatint, metilcellulózt, karboximetilcellulózt, gumiarábikumot, tragant mézgát, polivinilpirrolidont; szétesést elősegítő anya-5
