181759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidroergotamin- vagy dihidroergotxin-metán- vagy -etánszulfonát stabil vizes-alkoholos adatainak az előállítására
7 181759 8 k = 1,92 • 10 3 (tárolhatósági idő: kb. 4,5 év). Az ugyanilyen összetételű, de 0,05% nikotinsavamidot és 0,1% tiokarbamidot is tartalmazó oldat 25°C-ra extrapolált k-állandója: 1,03 • 10'3 (tárol- 5 hatóság: kb. 8,5 év); dielektromos állandó: 75,2. A Fenti összehasonlító kísérletek eredményei egyértelműen mutatják, hogy a találmány szerinti stabilizáló adalékok hozzáadása útján nem csak a közel 40% vizet tartalmazó C) készítmény stabilitása fo- 10 kozható igen számottevő mértékben, hanem az idézett korábbi szabadalmi leírás szerint nem kielégítő stabilitásúnak mondott, 80% vizet tartalmazó dihidroergotamin-metánszulfonát-oldatok elfogadható stabilitásúvá, a gyakorlati követelményeket teljesen 15 kielégítő tárolhatósági idejűvé tehetők. A találmány szerinti stabilizáló adalékokat is tartalmazó készítményeknél megadtuk az oldatok dielektromos állandóját is, annak szemléltetésére, hogy 20 a találmány szerinti eljárással jó stabilitásúvá tehetők a 869 560 számú belga szabadalmi leírásban stabilitást biztosító követelményként megadott legfeljebb 50 dielektromos állandó-értéket jóval meghaladó 75 dielektromos állandójú oldatok is. 25 További összehasonlító kísérleteket is végeztünk a fenti módszerrel annak szemléltetésére, hogy a dihidroergotoxin- illetőleg dihidroergotamin-metánvagy etánszulfonát jelen találmány szerint előállított oldatainak stabilitása számottevően felülmúlja a 30 880 542 számú belga szabadalmi leírás szerinti, 50%-ot meghaladó víztartalmú vizes-alkoholos oldatokét is, ami nyilván a találmány szerinti hatásosabb stabilizálószerek alkalmazásának tulajdonítható. E kísérletek során az idézett belga szabadalmi leírás 35 1. példája szerinti oldatot (összetétele: 0,1 g dihidroergotoxin-metánszulfonát, 15 g glicerin, 5 g etanol, 0,1 g etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó, 0,05 g propilgallát, 0,015 g metánszulfonsav, desztillált vízzel 100ml-re feltöltve (a jelen leírás 1. példája 40 szerinti oldattal) összetétele: 0,1 g dihidroergotoxin-metánszulfonát, 0,05 g nikotinsavamid, 0,1 g tiokarbamid, 55,13 g polietilénglikol 400 és 44,62 g desztillált víz) hasonlítottuk össze stabilitás szempontjából. 45 A vizsgálandó oldatokat egyrészt szobahőmérsékleten, szűrt fényben 6, illetve 12 hétig állni hagytuk, másrészt — gyorsított vizsgálatban — 48 óra hosszat 75 °C, illetőleg 3 óra hosszat 100°C hőmérsékleten tartottuk az oldatokat. A kapott eredményeket az 50 alábbi táblázatban foglaltuk össze (a „kezdeti érték” az oldatnak a vizsgálat megkezdésekor mért hatóanyagtartalma, a termék hatóanyagmennyiségére számítva): —------------------------------------------------------------------------------------------------------ 55 A belga Bejelentés szerinti oldat: szabadalom szerinti oldat: A fenti számadatok összehasonlítása egyértelműen mutatja, hogy a bejelentés szerinti stabilizálószerrel készített oldatban a hatóanyag stabilitása mind szobahőmérsékleten, mind melegítés esetén számottevően nagyobb. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. Az egyes példákkal kapcsolatban előállítottunk a példában megadottal azonos összetételű, de a találmány szerinti stabilizáló adalékokat nem tartalmazó hidrogénezett anyarozs-alkaloid-oldatokat is az összehasonlító stabilitási vizsgálatok céljaira; az ezekkel az ismert módon előállított oldatokkal a fentebb leírt vizsgálati módszerrel kapott stabilitási értékeket a stabilitási vizsgálatok eredményeit tartalmazó táblázatban „1A”, „2A” stb. megjelöléssel adjuk meg. 1. példa Az oldat készítésére az alábbi anyagokat alkalmazzuk: Dihidroergotoxin-metánszulfonát 3 : 3 :2 :1 Nikotinsav-amid Tiokarbamid Polietilénglikol 400 Desztillált víz 1.0 g 0,5 g 1.0 g 551,3 g (= 490 ml) 446,2 g ~ 44,6 súly%. A polietilénglikol és a desztillált víz elegyében, szobahőmérsékleten (15-25 °C), keverés közben egymás után feloldjuk a dihidroergotoxin-metánszulfonátot, a nikotinsav-amidot és a tiokarbamidot. Az oldat pH-ja 4,5-5,0 között van. Nyomás alatt történő szűrés után az oldatot cseppüvegekbe töltjük. 1 .A) összehasonlító példa Az oldatot az 1. példában leírttal azonos módon, de csupán az alábbi készítjük: Dihidroergotoxin-metánszulfonát 3 : 3 : 2 :1 Polietilénglikol 400 Desztillált víz anyagok felhasználásával 1,0 g 551,3 g (= 490 ml) 447,7 g ~ 44,8 súly%. 2. példa Az oldat elkészítésére az alábbi anyagokat alkalmazzuk: 60 Dihidroergotoxin-metán-Kezdeti érték: 98,7% 96,8% szulfonát 3 : 3 : 2 :1 1,0 g 75°, 48 óra: 97,6% 86,1% Nikotinsavamid 0,5 g 100°, 3 óra: 98,6% 91,0% Tiokarbamid 1,0 g Szórt fény, 6 hét: 90,1% 87,5% Propilénglikol 545,7 g (= 525 ml) Szórt fény, 12 hét: 74,5% 59,1%. 65 Desztillált víz 451.,8 g ~ 45,2 súly%. 4
