181748. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás neomicin-szulfát előállítására
5 181748 6 leírásban mutatjuk be, amelyet azonban nem tekintünk korlátozó tényezőnek. 1. Példa 500 liter neomicintartalmú fermentlevet (hatóanyagtartalom 10220 gamma/ml) 5,6 kg oxálsawal és 21,4 kg 25%-os kénsawal pH = 2-re savanyítunk Előréteges vákuum dobszűrőn, 28 kg perlit és 9,4 kg faliszt alkalmazása mellett szűrjük, a réteget vízzel mossuk. 680 liter savanyú szűrtlevet (hatóanyag: 7206 gamma/ml) nyerünk, amelynek pH-ját tömény ammónium-hidroxid oldattal 8,5-re állítjuk. A neutralizálás során kiváló csapadékot 0,7 kg perlit alkalmazása mellett szűréssel eltávolítjuk az oldatból. A 700 liter neutrális szűrtléből (hatóanyag: 6930 gamma/ml), a neomicint ioncserés technikával, 45 liter NH4+ ciklusban levő gyengénsavas kationcserélő gyantával (pl. VARION KCO, WOFATIT CP-300, AMBERLITE IRC—50, stb.) töltött oszlopon kötjük meg úgy, hogy az oldatot 70 liter/óra sebességgel, álló ágyban engedjük át az oszlopon. Ezután az oszlopot először ionmentes vízzel, majd 0,2%-os ammónium-hidroxiddal mossuk át. A kimosott oszlopról a hatóanyagot 5%-os ammónium-hidroxiddal eluáljuk, amikor is 57,5 liter ammóniás eluátum keletkezik (hatóanyag: 8%). Az eluátumot előtisztítás céljából 7 liter erősen bázisos anioncserélő gyantát (pl. VARION ATM, VARION AT—400, AMBERLITE IRA 900, stb.) tartalmazó oszlopon vezetjük át 9 liter/óra sebességgel, majd az oszlopot 18 liter ionmentes vízzel kimossuk. Az anioncserélőt használat előtt aktiváljuk úgy, hogy egymás után ötszörös ágytérfogat n kénsavat, 1% aktív klórt tartalmazó nátrium-hipokloritot és n nátrium-hidroxidot vezetünk át és az egyes ciklusok után vízzel kimossuk az oszlopot. A 85 liter előtisztított eluátumot (hatóanyag: 5,2%), ammónia mentesítés és töményítés céljából vákuumban 50-55 °C-on 40% hatóanyagtartalom eléréséig bepároljuk. 8,5 liter neomicin-bázist tartalmazó sűrítményt nyerünk. A neomicin-szulfát képzését úgy végezzük, hogy a sűrítmény pH-ját 20 n kénsawal 2-re savanyítjuk hűtés mellett, 30 C alatti hőmérsékleten, majd a kénsav felesleget dietilaminnal semlegesítjük pH 6-ig. Ezután az oldathoz keverés és hűtés közben lassan 2,2 liter 30%-os hidrogén-peroxid (1,93 M) oldatot adagolunk úgy, hogy a hőmérséklet 30 °C alatt maradjon, majd 10 órát állni hagyjuk, mialatt a színanyagok oxidációja teljesen végbemegy. Az így kapott majdnem színtelen oldatot még 220 gramm aktív szénnel derítjük. Az oldatból a neomicin-szulfát hatóanyagot 50 liter metanollal kicsapjuk, szűrjük, a csapadékot metanollal átmossuk. A nedves anyagot vákuumban 50 °C-on megszárítjuk, amikor is 4,3 kg késztermék neomicin-szulfátot kapunk a fermentlére számított 84,2% kitermeléssel. A kapott termék minősége megfelel a VI. Magyar Gyógyszerkönyv és BP—73 előírásának azaz — Oldódás: megfelelő: 1 g készítmény 10 ml vízben maradék nélkül, tisztán oldódik, 5 — Küllem: fehér — pH: 5,25 — Szulfáthamu: 0,03%, — Toxicitás: 0 — Szín: Zj 10 - Biológiai NE/mg: 682 — Szárítási veszteség: 5,27% — Kémiai hatóanyagtartalom; 99,1%, — Nehézfém tartalom: megfelel: 20 /ig/g érték alatt — Neomin tartalom: megfelel: 2% alatt 15 - Specifikus forgatóképesség: 55,1 — Ammónium-szulfát tartalma: 0,2%. 2. példa 20 Az 1. példa szerint kapott 680 liter savas szűrtlé (hatóanyag: 7206 gamma/ml neomicin-szulfát pH-ját cc. NH4OH-dal 4,4-re állítjuk. Az oldatot 60 liter NH4 -ciklusban levő gyengén savas kationcserélő gyantával (pl. Varion KCO, Wofatit CP 300, Amber- 25 lite IRC-50, Lewatit CNP 80 stb.) töltött oszlopon, álló ágyban, 70 liter/óra sebességgel átvezetjük. Ezután az oszlopot először ionmentes vízzel, majd 360 liter 0,2 n NH40H-dal mossuk át. A kimosott oszlopról a hatóanyagot 5%-os 30 NH4OH-dal eluáljuk, amikor is 83 liter eluátumot (hatóanyag: 5,1%) kapunk. Ammóniamentesítés és töményítés céljából 50—55 °C-on vákuumban 30% hatóanyagtartalom eléréséig bepároljuk. A sűrítmény pH-ját 30 °C alatti hőmérsékleten 20 n kénsawal 35 6-ra állítjuk és az oldathoz keverés és hűtés közben, 30 °C alatti hőmérsékleten 450 ml 3%-os H202-ot (0,4 mól) adagolunk, majd 3 órát állni hagyjuk, mialatt a színanyagok oxidációja teljesen végbemegy. Az oldatból a neomicin-szulfát hatóanyagot az 1. 40 példa szerint kicsapjuk: 4,3 kg neomicinszulfátot kapunk, melynek minősége megegyezik az 1. példában kapott termék minőségével. Szabadalmi igénypont: 45 Uj eljárás neomicin-szulfát előállítására szűrt fermenűevekből gyengén savas, ammónium-ciklusú gyantán való megkötéssel eluálással, adott esetben az eluátum előtisztításával, majd töményítésével és 50 kénsawal történő reagáltatásával azzal jellemezve, hogy a neomicin-szulfátot tartalmazó oldat pH-ját 5—7 célszerűen pH=6 értékre állítjuk, majd állandó keverés mellett J0—30 °C hőmérsékleten, előnyösen 20°C-on a hatóanyag egy kilogramjára számított 55 0,1-10 mól hidrogén-peroxidot adagolunk vizes oldatban, a reakcióelegyet 0,5-10 órán át, előnyösen 3 órán át állni hagyjuk és az oldatból a neomicin-szulfátot önmagában ismert módon metanollal kicsapjuk, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. 60 A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.4440 - Zrínyi Nyomda, Budapest 3
