181746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin- és leurozidin-szjármazékok előállítására
17 181746 14. példa N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin 0,15 g (0,17 mmól) a 2. példa szerint előállított N-dezmetil-N-(izobutoxi-metil)-vinblasztint 30 ml diklór-metán és 1,5 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, és az oldathoz pH 3 érték eléréséig absz. éteres sósav-oldatot csepegtetünk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. (Adszorbens: Kieselgel 60 F2j4, Art. 5735; oldószer: éter-etanol-dietilamin-benzol 20 :1 :1 :1 arányú elegye.) A reakció lezajlása után a reakcióelegyet szilárd kálium-karbonáttal közömbösítjük, az oldatot szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 0,14 g cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói megegyeznek az első példában megadottakkal. 15. példa N-dezmetil-N-(etoxi-metil)-vinblasztin 50 mg N-dezmetil-N-(allil-oxi-metil)-vinblasztin 10 ml absz. diklór-metán és 0,3 ml etanol elegyében készült 0 °C-os oldatát absz. éteres sósavval pH 3-ra savanyítjuk. 5 perc múlva az oldatot szilárd kálium-karbonáttal közömbösítjük, a kivált sót leszűrjük, a szűrlet bepárlásával 46 mg N-dezmetil-N-(etoxi-metil)-vinblasztint nyerünk. Op.: 235-238 °C. Md* = +30>5 (c = 1, kloroform). 16. példa N-dezmetil-N-(propoxi-metil)-vinblasztin 100 mg N-dezmetil-N-(heptoxi-metil)-vinblasztin 20 ml absz. benzolban készült oldatához 1 ml n-propilalkoholt teszünk, majd az oldatot absz. éteres sósavval pH 3-ra szavanyítjuk. 5—10 perc múlva a sósavat szilárd kálium-karbonáttal közömbösítjük, szűrés és a szűrlet vákuumbepárlása után 90 mg N-dezmetil-N-(propoxi-metil)-vinblasztint nyerünk. A fizikai állandók megegyeznek a 6. példában megadottakkal. A reakció teljesen analóg módon játszódik le, ha oldószerként dietil-étert, dioxánt, acetont vagy etil-acetátot használunk. 17. példa N-dezmetil-N-(allil-oxi-metil)-vinblasztin 50 mg N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin 10 ml absz. diklór-metán és 0,5 ml allil-alkohol elegyében készült 0öC-os oldatát bórtrifluorid-éterát 50%-os absz. éteres oldatával pH 3-ig savanyítjuk, öt perc múlva az oldatot kálium-karbonáttal közömbösítjük, a kivált sót leszűrjük. A szürlet bepárlásával 40 mg N-dezmetil-N-(allil-oxi-metil)-vinblasztint nyerünk. A vegyület fizikai állandói megegyeznek a 13. példában megadottakkal. 18 példa N-dezmetil-N-(etoxi-metil)-20’-dezoxi-leurozidin A vegyületet a 9. példa szerint előállított N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-20’-dezoxi-leurozidinből ötvenszeres moláris feleslegű etanol jelenlétében a 15. példában leírtakkal analóg módon állítottuk elő. Op.: 198-200 °C (bomlik). 19 példa N-dezmetil-N-(propoxi-metil)-20’-dezoxi-leurozidin A vegyületet a 9. példa szerint előállított N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-20’-dezoxi-leurozidinből 40-szeres moláris feleslegű propanol jelenlétében a 15. példában leírtakkal analóg 'módon állítottuk elő. Op.: 205-210 °C (bomlik). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, — az (I) általános képletben R4 0-térállású hidroxil-, és R3 a-térállású etilcsoportot, vagy R4 hidrogénatomot és R3 0-térállásű etilcsoportot, R’ 1—10 szénatomos egyenes, vagy 3—10 szénatomos olyan elágazó láncú alkilcsoportot jelent, melyben az —N—CH2 -O-csoporthoz kapcsolódó szénatom terciertől eltérő konfigurációjú, vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoportot 5—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy az alkil-részben 1-3 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű alkohol 30-50-szeres moláris feleslegével - a (II) általános képletben R3 és R4, illetve a (III) általános képletben R” az (I) általános képletben megadott jelentésű, és a (II) általános képletben R’ jelentése R” jelentésével azzal a megszorítással azonos, hogy egy adott (II) és (III) általános képletű reagens-pár esetében R’ és R” mindig különböző —, 3—5 közötti pH értéken reagáltatunk, majd a reakcióelegy pH-ját 7-8-ra állítjuk be, és a kapott (I) általános képletű terméket kinyerjük, és kívánt esetben tisztítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztint, vagy N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-20’-leurozidint alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-dezmetil-N-(etoxi-metil)-vinblasztin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, melyben R’ jelentése etilcsoporttól eltérő, de egyébként az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű, és R3 a-térállású etil és R4 |3-térállású hidroxilcsoportot jelent, pH 3—5 értékű etanollal reagáltatunk. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
