181741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-piridazin-származékok előállítására
11 181741 12 23 ml piridint adunk, és a keverést további 2 órán át folytatjuk. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot 600 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot egymás után 110 ml 2 mólos vizes sósavoldattal, 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 150 nd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 7,36 g barna olajos maradékot szdikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1 :1 arányú kloroform-etilacetát-elegyet használunk. 1,15 g (18%) racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro- 6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a]piridazin-l-karbonsav-metil-észtert („A” diasztereoizomer) kapunk; op.: 84-86 °C (etilacetát és hexán elegyéből). Hasonlóan állítjuk elő a C) bekezdés szerint kapott „B” diasztereoizomerből 16%-os hozammal a racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a] piridazin-l-karbonsav-metilésztert („B” diasztereoizomer); op.: 130—132 °C (etil-acetát és hexán elegyéből). 2. példa 0,84 g (2,67 mmól) racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo [1,2-a]piridazin-l-karbonsav-metüészter („A” diasztereoizomer; az 1. példa D) bekezdése szerint kapott termék) 5 ml metanol és 10 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 2 órán át keverjük. Ezután az oldatot vízzel hígítjuk és kloroformmal kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, majd kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 0,74 g színtelen maradékot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,36 g (52%) racém 8-(merkapto-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo [l,2-a]piridazin-l-karbonsavat („A” diasztereoizomer) kapunk; op.: 195—196 °C. 3. példa A) 3,2 g racém 1-benziloxikarbonil-hexahidro-piridazin-3-karbonsav-terc.-butilésztert 30 ml metanolban oldva 320 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott nyers racém hexahidro-piridazin-3-karbonsav-terc.-butilésztert 30 ml dioxánba felvesszük, az elegyet 0°C-ra hűtjük, és 1,12 g itakonsavanhidrid 10 nd dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kloroform és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Fehér kristályok formájában» 1,73 g (57%) racém 3-(terc.-butoxikarbonil)-hexahidro-a-metilén-7- -oxo- piridazin-1-vajsavat kapunk; op.: 153—154 °C. B) 5,5 g racém 3-(terc.-butoxikarbonil)-hexahidro-a-metilén-7- oxo-piridazin-1-vajsav és 18 ml tioecetsav elegyét 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A tioecetsav fölöslegét vákuumban lepároljuk, és a maradékot 220 ml tetrahidrofuránban felvesszük. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, 3,85 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá, és a kapott elegyet fél órán át 0 °C-on, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kloroform és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A kloroformos fázist félig telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szdikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 :1 arányú kloroform-etil-acetát-elegyet használunk. 4,05 g (62%) racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9- -dioxo-piridazo [ 1,2 -ajpiridazin-1 -karbonsav-terc.-butilésztert kapunk diasztereoizomerek olajos elegye formájában. A terméket etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. A „B” diasztereoizomert 124—128°C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kapjuk. Az anyalúg bepárlásakor olajos maradékot kapunk, amely főtömegében az „A” diasztereoizomerből áll. C) 2,47 g nyers racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a] piridazin-1-karbonsav-terc.-butüészter („A” diasztereoizomer) és 25 nd frissen desztillált trifluorecetsav elegyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk, és az elegyet újból bepároljuk. A maradékot etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 °C) elegyéből átkristályosítjuk. 1,57 g (75%) racém 8-(acetü-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]piridazin-1-karbonsavat („A” diasztereoizomer) kapunk 148—149 °C-on olvadó szüárd anyag formájában. C) (ii) Az előző bekezdésben közöltek szerint állítunk elő 1,29 g racém 8-(acetil-tio-metil)- oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[r,2-a]piridazin-l -karbonsav-terc.-butüészterből („B” diasztereoizomer) 0,75 g (69%) 8-(acetd-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a] piridazin-1-karbonsavat („B” diasztereoizomer) 206-207 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában. D) (i) 0,08 g racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a] piridazin-1-karbonsav („A” diasztereoizomer), 1 ml víz és 1 ml tömény vizes ammónia-oldat elegyét nitrogén-atmoszférában 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet pH=l-re savanyítjuk, az oldatot konyhasóval telítjük, majd kloroformmal kirázzuk. A kloroformos extraktumokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,05 g (73%) racém 8-(merkapto-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo [1,2-a]piridazin-1-karbonsavat („A” diasztereoizomer) kapunk 194—196°C-on olvadó fehér szilárd anyagformájában. D) (ii) Az előző bekezdésben közöltek szerint állítunk elő racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]piridazin-1 -karbonsavból („B” diasztereoizomer) racém 8-(merkapto-metil)oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]piridazin-l -karbonsavat („B” diasztereoizomer) 162—166°C-on olvadó fehér szüárd anyag formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
