181741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-piridazin-származékok előállítására
5 181741 6 például úgy, hogy a kiindulási anyagot közömbös szerves oldószerben (így dimetil-formamidban^, alacsony hőmérsékleten (például körülbelül 0°C-on) foszfor-pentakloriddal kezeljük, majd szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken egy szerves bázissal, például piridinnel kezeljük. Amennyiben a (II) általános képletű .vegyületekben R4 kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent, a gyűrűzárás R4-OH általános képletű alkohol lehasadása közben zajlik le. Ezt a gyűrűzárási reakciót önmagában ismert módon hajthatjuk végre; így például a (II) általános képletű vegyületet megfelelő szerves sav, például ecetsav jelenlétében melegíthetjük. Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket előnyösen elkülönítés nélkül, azaz közvetlenül a képződési reakcióelegy formájában használjuk fel. A találmány szerinti b) eljárás során a reakciót önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. A felhasználandó módszer a lehasítandó csoport jellegétől függően változik. A kis szénatomszámú alkanoilcsoportot például vizes alkálifém-hidroxid-oldattal (így vizes nátrium-hidroxid- vagy vizes kálium-hidroxid-oldattal), vizes ammónium-hidroxid-oldattal vagy a megfelelő alkálifém-alkoholát (például nátrium-metilát) jelenlétében egy kis szénatomszámú alkohollal (így metanollal) végzett kezeléssel hasíthatjuk le. Reagensként előnyösen vizes ammónium-hidroxid-oldatot használunk fel. A c) eljárás szerinti reakciót - amikor a (IX) általános képletű vegyületeket víz lehasadása közben gyűrűzárásnak vetjük alá — önmagában ismert módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy a kiindulási anyagot közömbös szerves oldószerben (így tetrahidrofuránban), körülbelül 0°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklet-tartományban foszfor-pentakloriddal kezeljük. A (IX) általános képletű vegyületeket előnyösen közvetlenül a képződési reakcióelegyben ciklizáljuk. A találmány szerinti d) eljárás során a (X) általános képletű vegyületeket Ids szénatomszámú tio-alkánsavakkal reagáltatjuk. A reakciót úgy végezhetjük, hogy a két vegyület elegyét szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az e) eljárás értelmében az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket észterezzük. A reakciót önmagában ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az észterezést például úgy végezhetjük, hogy az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket megfelelő sav (például egy ásványi sav, így sósav) jelenlétében egy kis szénatomszámú alkohollal (így metanollal, etanollal vagy hasonló vegyületekkel) reagáltatjuk, vagy egy megfelelő diazoalkán-reagenssel, így diazometánnal kezeljük. Eljárhatunk úgy is, hogy az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket például klórozószerrel, így tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-trikloriddal reagáltatva a megfelelő sav-kloridokká alakítjuk, majd a kapott termékeket ismert módon egy kis szénatomszámú alkohollal reagáltatjuk. A terc.-butil-észtereket úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képletű karbonsavakat kénsav jelenlétében izobuténnel reagáltatjuk. A találmány szerinti f) eljárás során az R1 helyén kis szénatomszámú alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Ezt a reakciót önmagában ismert módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy a kiindulási anyagot alkálifém-hidroxiddal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal reagáltatjuk előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban. Amennyiben R2 a kiindulási anyagban terc-butoxi-csoportot jelent, a kiindulási anyagot vízmentes savval is kezelhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek az 1-es és 8-as helyzetben aszimmetriacentrumot tartalmaznak, ennek megfelelően optikai antipódok vagy racemátok, illetve diasztereoizomerek formájában képződhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges sztereoizomeijének, valamint az összes lehetséges diasztereoizomer-elegynek és racemátnak az előállítására, továbbá a diasztereoizomer-elegyek szétválasztására is kiterjed. Az izomer-elegyekből önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el az egyedi izomereket. A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű vegyületek újak. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XI) képletű 1-benziloxikarbonil-hexahidro-piridazin-3-karbonsavat — ahol Z benziloxikarbonil-csoportot jelent - a megfelelő, (XII) általános képletű kis szénatomszámú alkilészterré alakítjuk — ahol R20 és Z jelentése a fenti - a kapott kis szénatomszámú alkilésztert egy (XIII) általános képletű sav-kloriddal reagáltatjuk — ahol R1 jelentése a fenti, R41 pedig rövidszénláneú alkoxi-csoportot vagy benziloxi-csoportot jelent —, végül a kapott (XIV) általános képletű vegyületből - ahol R1, R20, R41 és Z jelentése a fenti - lehasítjuk a Z-vel jelölt benziloxikarbonil-csoportot. A (XII) általános képletű kis szénatomszámú alkilésztereket önmagukban ismert, az ilyen típusú észíerezéseknél általánosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. A metilésztert előnyösen diazometános reakcióval alakítjuk ki. A (XII) általános képletű kis szénatomszámú alkilésztereket a Schotten-Baumann reakciók körülményei között reagáltathatjuk a (XIII) általános képletű sav-kloridokkal. Ennek megfelelően a (XII) általános képletű kis szénatomszámú alkilésztereket (előnyösen a metilésztert) közömbös szerves oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben (így metilén-kloridban), híg vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten reagáltatjuk a (XIII) általános képletű savkloriddal. A (XIV) általános képletű vegyületekből önmagában ismert módon hasíthatjuk le a Z-vel jelölt benziloxikarbonil-csoportot. Hasítószerként előnyösen hidrogén-bromidot használunk fel jégecetes közegben, és a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. Amennyiben a (XIV) általános képletű vegyületekben R41 benziloxi-csoportot jelent, az említett körülmények között ez a csoport is lehasad. A (XIII) általános képletű karbonsav-kloridokat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
