181739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új digoxin-származékok előállítására
9 181739 10 gozzuk. A nyersterméket ciklohexán : etil-acetát (2:1) oldószereleggyel eluálva kromatografáljuk formamiddal impregnált cellulózoszlopon. A kromatográfiásan egységes frakciókból aceton/dietil-éter elegyből végzett átkristályosítás után 390 mg 12-de- 5 hidro-digoxin-O-benzil-oximot kapunk. Olvadáspont: 222-225 °C. Vékonyrétegkromatográfiás eredmények : til-éter elegyből végzett átkristályosítás után 2,2 g 12-dehidro-d-metil- digoxin-O-metil-oximot kapunk. Olvadáspont: 214-218 °C. Vékcnyrétegkromatográfiás eredmények: I. oldószerelegyben: RD = 3,66; RDD = 1,52. II. oldószerelegyben: RD = 1,45; RDD =0,93. I. oldószerelegyben: RD = 4,28. 10 II. oldószerelegyben: RD = 1,57. 10. példa 12-Dehidro-ß-acetil-digoxin-O-metil-oxim. 15 3 g 12-dehidro-digoxint oldunk 30 ml piridinben. és 1,5 g O-metil-hidroxilamin-hidroklorid hozzáadása után a 7. példában leírtak szerint reagáltatjuk, és 20 feldolgozzuk. A 3,1 g nyersterméket 31 ml dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 630 mg trietilén-diamint és 720 mg ecetsavanhidridet, majd a 6. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk, és feldolgozzuk. A nyerstermék etil-acetát/dietil-éter 25 elegyből végzett kristályosítása után 2,7 g 12-dehidro-/3-acetil-digoxin-0-metil-oximot kapunk. Olvadáspont: 209—212 °C. Vékonyrétegkromatográfiás eredmények: 30 I. oldószerben: RD = 4,51; RDD = 1,88. II. oldószerben: RD = 2,24; RDD = 1,28. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 12-dehidro-digoxin-oxim-származékok — ahol Rí és R2 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoil- vagy rövidszénláncú alkilcsoport és Rj és R2 együtt 2-5 szénatomos alkilidéncsoportot is jelenthet; R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkd-, illetve fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport — előáll tására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet - ahol Rí és R2 jelentése a fenti - inert oldószerben oldva egy III általános képletű hidroxil-amin-hidrokloriddal - ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatunk, gyenge bázis jelenlétében, majd kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Rj és/vagy R2 hidrogénatomot jelent, egy megfelelő alkánkarbonsav reakcióképes származékával, előnyösen aktív észterével vagy — adott esetben vegyes — savanhidridével acilezzük. 11. példa 12-Dehidro-/3-metil-digoxin-0-metil-oxim. 3 g 12-dehidro-d-metil-digoxint oldunk 30 ml piridinben, és 1,5 g O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá, majd a 7. példában leírt módon reagáltatjuk, és feldolgozzuk. A 3,35 g nyersterméket soklépcsős extraktorban szén-tetraklorid : etil-acetát : + metanol : víz (15:1:12:4) oldószerkeverékkel tisztítjuk. A vizes fázisból bepárlás és etil-acetát/die-35 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületből — ahol Rí, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - önmagában vagy adott esetben más, az I. 40 általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató hatóanyaggal együtt, a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó-, hígító-, ízesítő-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva tablettákat, drazsékat, oldatokat, szuszpenziókat 45 készítünk. Egy lap képletekké' A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.4439 - Zrínyi Nyomda, Budapest 5
