181736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1-benzoxepin-származékok előállítására
3 181736 4 A fenil-gyűrűn levő R5 és R6 halogén-helyettesítő pl. fluor-, jód-, vagy klór- vagy br óma tóm lehet. Az alkil- vagy alko»csoportban levő 1—4 szénatomos alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet. A fenil-gyűrű fenti helyettesítője — különösen többszörös helyettesítés esetén — előnyösen metilvagy metoxicsoport — lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon a megfelelő szervetlen vagy szerves savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, ortofoszforsavat, maleinsavat, ciklohexilaminoszulfonsavat, amidoszulfonsavat vagy p-toluol-szulfonsavat alkalmazhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletü 3-amino-l-benzoxepin-származékokat, sztereoizomeijeiket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékot (mely képletben R,, R2, R5 és R6 jelentése a fent megadott) iners oldószerben, —70 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben szervetlen vagy szerves sav jelenlétében, valamely hidrid-típusú redukálószerrel redukálunk vagy iners oldószerben hidrogénnel katalitikusán hidrogénezünk, mimellett a) kívánt esetben a 3,4-helyzetű kettőskötést hidrogénezzük és egyidejűleg az 5-helyzetű ketocsoportot 5-hidroxi-csoporttá redukáljuk és a kapott (I) általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-származékokat izoláljuk; b) kívánt esetben a 3,4-helyzetű kettőskötést hidrogénezzük és a kapott (I) általános képletű 3-amino-3,4-dihidro-1 -benzoxepin-5(2H)-on-származékot izoláljuk; c) kívánt esetben egy (I) általános képletű 3-amino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékot a megfelelő (I) általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-3- -amino-l-benzoxepin-5-ol-származékká redukálunk és a kapott terméket izoláljuk, majd kívánt esetben egy, az a)—c) eljárások bármelyike szerint előállított szabad bázist savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy savaddíciós sóból a bázist felszabadítjuk, vagy kívánt esetben egy, az a)-c) eljárások bármelyike szerinti előállított (I) általános képletű vegyületet az (I) általános képletű racém-cisz- és racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-származékokra szétválasztunk és az izomereket adott esetben savaddíciós só alakjában izoláljuk, vagy kívánt esetben utólagos alkilezéssel N-alkil-vegyületet állítunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű 3-amino-1 -benzoxepin-5(2H)-on-származékok szintén új vegyületek, melyek önmagukban is értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és elsősorban a gyomor-bél-traktus simaizomzatának görcseire fejtenek ki gátló és szabályozó hatást. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion-származékot (mely képletben Rs és R6 jelentése a fent megadott) a) iners oldószerben valamely (IV) általános képletű aminnal re agái tatunk (mely képletben Rt és R2 a fenti jelentésű); vagy b) iners oldószerben valamely savhalogeniddel történő reagáltatással egy (V) általános képletű vegyületté alakítunk (mely képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott és X jelentése klór- vagy brómatom) és a kapott vegyületet egy (IV) általános aminnal hozzuk reakcióba, majd a képződő (II) általános képletű vegyületet szabad bázis alakjában izoláljuk és adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk vagy a bázist savaddíciós sójából felszabadítjuk és izoláljuk. Amennyiben a (II) általános képletű kiindulási anyagot semleges vagy gyengén savas pH értéken — különösen pH = 4—7 tartományban — nátrium-bórhidriddel, vagy savas tartományban - előnyösen pH = 3-4 értéken — nátrium-ciano-bórhidriddel redukáljuk, egy lépésben játszódik le a 3,4-helyzetű kettőskötés hidrogénezése és az 5-helyzetű oxo-csoport 5-hidroxi-csoporttá történő redukciója. A redukciónál oldószerként pl. dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot, etilénglikol-dimetilétert vagy dietilénglikol-dimetilétert alkalmazhatunk, azonban kis molekulasúlyú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt vagy izopropanolt) is felhasználhatunk. A megfelelő pH-értéket szervetlen vagy szerves savakkal (pl. ecetsavval, p-toluol-szulfonsawal, benzol-szulfonsawal, sósavval vagy kénsavval stb.) állíthat)uk be. A 3,4-helyzetű kettős kötés hidrogénezését és az 5-helyzetű oxo-csoport egyidejű redukcióját úgy is elvégezhetjük, hogy egy (II) általános képletü vegyületet hidrogénnel, Raney-nikkel jelenlétében, protikus oldószerben (előnyösen etanolban vagy izopropanolban) önmagában ismert módon redukálunk. A fenti reakció-vezetés mellett (I) általános képletű racém 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-származékok keletkeznek, melyek a reakcióelegyből a szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában izolálhatok. A karbinol- és amino-csoport tekintetében racém-cisz- és racém-transz-izomerek szétválasztását önmagában ismert módon végezhetjük el a szabad bázis vagy savaddíciós sója megfelelő oldószerből (pl. kis szénatomszámú alkanolok) történő frakcionált kristályosítása útján. A sóképzéshez savként pl. maleinsavat, p-toluolszulfonsavat vagy ciklohexilamino-szulfonsavat alkalmazhatunk. A szétválasztást továbbá a szabad bázis megfelelő oldószerben kovasavgélen vagy alumíniumoxidon történő kromatografálása útján is végrehajthatjuk. Az (I) általános képletű racém-cisz és racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-származékokat önmagában ismert módszerekkel rezolválhatjuk oly módon, hogy a racemátot megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősav, 0,0’-dibenzoil-borkősav, mandulasav, di-O-izopropilidén-2-oxo-L-gülonsav) reagáltatjuk, majd a képződő sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk. Az ily módon elkülönített sókból az optikailag aktív bázist felszabadítjuk és kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk. A racém vegyületeket és izomerjeiket illetve ezek savaddíciós sóit megfelelő oldósze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 o
