181731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[D-2-D-2-amino-3-N-metil-karbamoil-propion-amido)-2-p-hidroxi-fenil acetamido]-penicillánsav tisztítására
13 181731 14 (D) szennyeződés nem eluálódik le a gyantáról a művelet során. A 3-8. frakciókat egyesítjük és így 6000 ml vizes nyers N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillin-oldatot kapunk. A vizes oldat 4,12 mg/ml N’-me- Öl-D-aszparaginil- amoxicillint tartalmaz. Kitermelés: 97%. Nagynyomású folyadékkromatográfia [(A) és (B) feltételek mellett vizsgáljuk]: a vizes oldatban szenynyeződés nem mutatható ki. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás nyers 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metil-karbamoil-propionamido)- 2-p-hidroxifenil-acetamido]-penicillánsav tisztítására, azzal jellemezve, hogy (A) a 6-[D-2-(D-2-amino-3-metilkarbamoil-propionamido)-2-p- hidroxifenil-acetamido]-penicillánsav vizes oldatát nem-poláros, makroporózus sztirol-divinilbenzol kopolimer adszorpciós gyantával hozzuk érintkezésbe és így a 6-[D-2-(D-2-amino-3-metilkarb amoil-propionamido)-2-p- hidroxifenil-acetamido]-penicillánsavat adszorbeáljuk a gyantán, majd (B) az adszorbeált 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenil-acetamido]-penicillánsavat vízzel vagy víznek és valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószernek az elegyével eluáljuk, majd (C) a tiszta 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenil- acetamido]-penicillánsavat izoláljuk az eluátumból. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy gyantaként 0,6-1,1 ml/g pórustérfogatú, 200-800 m2/g fajlagos felületű és 45-840 p szemcseméretű sztirol-divinilbenzol kopolimert alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a vízből és valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószerből álló elegyként víznek és valamilyen 1-3 szénatomos alkanolnak az elegyét alkalmazzuk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a vízből és valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószerből álló elegyként 2-8 térf./térf.%-os vizes metanolt vagy 2-8 térf./térf.%-os vizes etanolt alkalmazunk. 5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 0,5-25 súly/térf.%-os vizes 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenil- acetanydo]-penicillánsav-oldatot és a vizes oldatban jelenlevő 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenil-acetamido)-penicillánsav 1 g-jára számítva 3-100 ml térfogatú gyantát alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljírás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az eluálási lépésben a 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido>2-p-hidroxifenil-ace tamido]-pe ni cillánsav vizes oldatát 0,1-5 térsebességgel a nem-poláros, makroporózus gyantával töltött oszlopon vezetjük át és így a 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenil- acetamidoj-penicillánsavat a gyantán adszorbeáljuk, majd az oszlopon 0,3—15 térsebességgel vizet vagy víznek és valamilyen szerves oldószernek az elegyét vezetjük át és így az adszorbeált 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenil-acetamido]-penicillánsavat eluáljuk az oszlopról. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az eluálási lépésben a vizet 0,5-5 térsebességgel vezetjük át az oszlopon. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a vízből és valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószerből álló elegyet 1—3 térsebességgel vezetjük át az oszlopon. 9. Eljárás az (1) képletű penicillsavat, 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido-2-p-hidroxi-fenil-acetamido-penicillánsav és az (1) képletű penicülsav (2) képletű kondenzációs termékét, színes anyagokat és D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p- hidroxi-fenil-ecetsavat (vagy amoxicillint) tartalmazó 6-[D-2-(D-2-amino-3- -N -metilkarbamoil-propionamido)-2-p- hidroxifenil-acetamidoj-penicillánsav vizes oldatának tisztítására, azzal jellemezve, hogy (A) a vizes oldatot nem-poláros, makroporózus sztirol-divinilbenzol kopolimer adszorpciós gyantát tartalmazó oszlopon vezetjük át és így a 6-[D-2-(D-2 -amino -3 -N -me tilkarbamoil-propion - amido)-2-p-hidroxifenil-acetamido]-penicillánsavat adszorbeáljuk a gyantán, majd (B) az oszlopon vizet vagy víznek és valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószernek az elegyét vezetjük át és így az adszorbeált 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p- hidroxifenil-acetamidoj-penicillánsavat eluáljuk az oszlopról, majd (C) a tiszta 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenil- acetamido)-penicillánsavat izoláljuk az eluátumból. 10. A S. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (A) a vizes oldatot 0,1-5 térsebességgel vezetjük át az oszlopon és így a 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenil-acetamido]-penicillánsavat, (1) képletű penicillsavat, a penicillánsavnak és penicillsavnak (2) képletű kondenzációs termékét, a színes anyagokat és a D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil- propionamido)-2-p-hidroxifenil-ecetsavat (vagy amoxicillint) adszorbeáljuk a gyantán, majd (B) -(a) az oszlopon 0,3-15 térsebességgel vizet vezetünk át és így az adszorbeált 6-[D-2-(D-2-amino-3-N- metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenil-acetamidoj-penicillánsavat eluáljuk az oszlopról, vagy (b)-(i) az oszlopot vízzel mossuk és így a D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2- p-hidroxifenil-ecetsavat (vagy amoxicillint) és a penicillsavat eltávolítjuk az oszlopról, és-(ii) az oszlopon 0,3-5 térsebességgel víznek és valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószernek az elegyét vezetjük át és így az adszorbeált 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metil-karbamoil-propiona mi d o )-2-p-hidroxifenil- acetamido]-penicillánsavat eluáljuk az oszlopról, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
