181710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás paromomicin-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 181710 10 8. példa 6,3,,2”,5”,3”’,4’”-hexa-0-acetil-6’-0-benzoil-4’-O-(metiltío-tiokarbonil)-penta-N-benziloxikarbonil-paromimicin [(9) általános képletű vegyidet: A = acetilcsoport] A 3. példa szerint készített vegyületből 400 mg-ot feloldunk 0,4 ml szén-diszulfid és 3 ml dimetil-szulfoxid elegyében, majd a jéghideg oldathoz 0,28 ml 5 N nátrium-hidroxid oldatot adunk cseppenként. Az elegyet 20 percig 0 °C-on keverjük. Ezután 0,6 ml metil-jodidot adunk hozzá hűtés közben és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az illékony reagensek feleslegét vákuumban lehajtjuk és sós víz hozzáadása után az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat sós vízzel, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Három vegyület elegyét kapjuk meg, melyek törésmutatója 0,35; 0,42 és 0,53 toluol : etd-acetát = = 1:1 térfogatarányú elegyében oldva. A főkomponenst, melynek törésmutatója a legalacsonyabb, preparatív vékonyrétegkromatográfiával izoláljuk. 125 mg dm szerinti vegyületet kapunk tisztított alakban. 9. példa 6,3’,2”,5”,3”’,4’”-hexa-0-acetil-6’-0-benzoil-4’-dezoxi-penta-N-benziloxikarbonU-paromomicin [(6) általános képletű vegyület: A = acetilcsoport)] A 8. példa szerint előállított vegyület 125 mg-ját 8 ml vízmentes toluolban feloldva, nitrogénatmoszféra alatt, visszafolyó hűtő alkalmazásával melegítjük és közben 0,4 ml tributil-ón-hidridet adunk hozzá. 0,8 ml toluolban és 10 mg azo-bisz (izobutironitril)-ben oldva. Az elegyet 2,5 óráig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd a reakcióelegyet az 5. példa szerint feldolgozzuk. 70 r'g terméket kapunk, mely az 5 példa szerinti termékkel azonos. 10. példa 6,3,,2”,5”,3”’,4”’-hexa-0-acetil-6’-0-benzoil-4’-0-(feniltio-tiokarbonil)-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicin [(10) általános képletű vegyület: A = acetilcsoport)] A 3. példa szerint készített vegyület 1 g-ját 20 ml vízmentes piridinben feloldjuk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 4 g feniltio-tiokarbonil-kloridot és 100 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 napig keverjük. Vizet és jeget adunk ezután hozzá és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, 2N sósavoldattal, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk a fenti sorrendben és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel kromatografáljuk toluol : etil-acetát =1:1 térfogatarányú elegyével eluálva és a további tisztítást preparatív vékonyrétegkromatográfiával végezzük. A kapott terméket kloroform, éter és hexán elegyében újra lecsapjuk és így 600 mg dm szerinti vegyületet kapunk, mely kromatográfiásan homogén, és melynek törésmutatója 0,34 toluol : etil-acetát = 1:1 térfogatarányú elegyében oldva. 11. példa 6,3’,2”,5”,3’”,4”’-hexa-0-acetil-6’-0-benzoil-4’-dezoxi-penta-N-benzoiloxikarbonil-paromomicin [(6) általános képletű vegyület: A = acetilcsoport] A 10. példa szerint készített vegyület 320 mg-ját 13 ml vízmentes toluolban feloldjuk, majd nitrogénatmoszféra alatt, visszafolyó hűtő alkalmazása mellett melegítve 2 ml tributil-ón-hidridet adunk hozzá, melyet 4 ml toluollal és 30 mg azobisz(izobutironitril)-lel hígítottunk. Az elegyet 2 óráig visszafolyó hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd tovább az 5. példában leírt módszer szerint feldolgozzuk. 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 12. példa 4’-dezoxi-4’-epí-klór-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicin [(11) képletű vegyület] A 4. példa szerint készített vegyület 215 mg-ját feloldjuk 9 ml 0,05 N metanolos nátrium-metoxidban, majd az oldatot szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. Az oldatot a 6. példában leírt eljárás szerint dolgozzuk fel. Preparatív vékonyrétegkromatográfia alkalmazásával 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk tiszta alakban, melynek törésmutatója 0,33 kloroform : etil-acetát : metanol = 40 : 25 : 9 térfogatarányú elegyében oldva. 13. példa 4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomidn [(12) képletű vegyület] A 12. példa szerint készített vegyület 125 mg-ját feloldjuk 16 ml metanol, 6 ml dioxán, 2,8 ml víz és 1,4 ml ecetsav elegyében. 205 mg 10%-os szénhordozós palládium katalizátort adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 5 óra hosszat hidrogénezzük. 2 óra múlva további 100 mg katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, betöményítjük és fagyasztással szárítjuk. A kapott maradékot CG 50 jelű oszlopon tisztítjuk (NH4 ' alak, 100-200 mesh szemcseméret). 52 mg cím szerinti vegyületet kapunk, tiszta formában, melynek olvadáspontja 160-165 °C (bomlik). A termék vékonyrétegkromatográfia szerint homogénnek bizonyult, 28%-os ammónia : butanol : etanol : víz = 5 :8 :10 : 7 térfogatarányú elegyében feloldva. A törésmutató (dupla előhívás) 0,36. A tömegspektrum (tér deszorpció) 634 m/e értéknél (MH*) és 598 m/e értéknél (MH+—HC1) mutat csúcsot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
