181710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás paromomicin-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 181710 4 lenlétében katalitikus hidrogenolízissel redukálva (8) képletü 4’-dezoxi-paromomicint kapunk, amelyet ioncserélő oszlopban tisztíthatunk. A reakciót a C reakcióvázlat szemlélteti. Ha a (6) általános képletű vegyület helyett az (5) általános képletü vegyület O-acil- vagy O-benzoilcsoportjait hasítjuk le, a kapott (11) képletű vegyületet hasonló módon redukálva, (12) képletű 4’-dezoxi-4’-epi-klór- paromomicint kapunk. Ezt a reakciót a D reakcióvázlat szemlélteti. Az (5), (6), (9) és (10) általános képletű és a (7), és (11) képletű vegyületek szintén új vegyületek és előállításuk a találmány tárgyát képezi. A (8) képletű 4’-dezoxi-paromomicin és a (12) képletű 4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicin hasznos antibakteriális anyagok, melyek Gram-pozitív, Gram-negatív baktériumok ellen és protozoák ellen használhatók. A természetes aminoglikozid antibiotikumok baktériumölő hatását a legközvetlenebb módon úgy növelhetjük, ha eltávolítjuk, vagy térbelileg blokkoljuk azokat a helyeket, amelyek az enzimes inaktiválódást elősegítik. Ismeretes, hogy az aminoglikozid antibiotikumoknál a 3’-helyzetű hidroxilcsoport teszi lehetővé az enzimes inaktiválódást foszfotranszferáz enzimek hatására, melyeket a rezisztens baktérium törzsek termelnek. Ennek a hidroxilcsoportnak a távollétében növekszik azok aktivitása. (Kirk-Othmer; „Encyclopedia of Chemical Technology”, Vol. 2, 3. kiadás, 1978., John Wiley, and Sons, Inc.). Minthogy a szomszédos C-4’-helyzetű hidroxilcsoport részt vehet az inaktiváló enzimek megkötésében, a molekulában bármely módosítás, például klóratom bevitele, vagy a hidroxilcsoport el- 5 távolítása feltehetően a kötődés gyengüléséhez vezet. A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként (8) képletű 4’-dezoxi-paromomicint, 10 vagy (12) képletű 4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicint és/vagy ezek gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett sóit, illetve ezek elegyét tartalmazzák, gyógyászatiig elfogadható hígítókkal vagy hordozókkal elkeverve. 15 Biológiai aktivitás A (8) képletű 4’-dezoxi-paromomicin és a (12) 20 képletű 4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicin „in vitro” kísérletekben antibakteriális hatást mutat. Az „in vitro” vizsgálatokat a sorozathígítás módszerével végeztük folyadékfázisban (Difco táp-leves) és a legkisebb gátlási koncentrációt (MIC) 24 órás 37 °C-on 25 történő inkubálás után meghatároztuk. Mint a táblázat mutatja, a (8) képletű 4’-dezoxi-paromomicin hasonló eredményt mutat a paromomicinnel összehasonlítva, érzékeny törzsekkel szemben és néhány rezisztens Gram-negatív baktérium törzzsel 30 szemben pedig nagyobb aktivitást mutat. Táblázat: A (8) és (12) képletű vegyületek minimális gátlási koncentrációi (jug/ml), a paromomicinnel összehasonlítva. Törzs Inaktiváló enzimx Paromomicin (8) (12) Staphylococcus aureus 209 P 1.55 1.55 6.25 Escherichia coli K 12 12.5 12.5 50 Escherichia coli K 12 - R 112 APH (31) I 200 200 200 Escherichia coli K 12 - R 148 APH (3’) II 200 50 200 Echerichia coli K 12 - R 55 AAC (3) I 6.25 6.25 50 XAPH (3") I: aminoglikozid 3’-foszfotranszferáz I APH (3’) II: aminoglikozid 3’-foszfotranszferáz II AAC (3) I: aminoglikozid 3-acetiltranszferáz I 2
