181709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10,11-dihidro-5H-dibenzo[A,D]cikloheptén- 5,10-imin-származékok előállítására
3 181709 4 szerves bázist, például piridint (amely ugyanakkor az oldószer szerepét is betöltheti) vagy egy szervetlen bázist, például egy alkálifém-karbonátot vagy egy bázikus gyantát használhatunk. A reakcióidő 1—6 óra, előnyösen 2-4 óra, bár hosszabb reakcióidők sem hátrányosak. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 50 °C, előnyösen jeges fürdővel biztosítható hőmérséklet és szobahőmérséklet között változhat. A találmány szerinti eljárás harmadik lépésében a IV általános képletű vegyület iminocsoportjának kettős kötésére R2H molekularészt addicionáltatunk úgy, hogy valamely IV általános képletü vegyületet egy R2Li általános képletű szerves lítiumvegyülettel reagáltatunk egy közömbös szerves oldószerben, így egy éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten 0,5-4 órás, előnyösen 1—3 órás reakcióidővel, bár hosszabb reakcióidők sem bizonyultak hátrányosnak. A találmány szerinti eljárás negyedik lépésében imin-hidat képezünk a konjugált kettős kötésre az a'cilaminocsoportot addicionáltatva gyűrűzárás útján. Ezt a műveletet úgy hajthatjuk végre, hogy egy V általános képletű vegyületet egy bázissal, így egy alkálifém-hidroxiddal, előnyösen nátrium- vagy kálium-hi.droxiddal kezelünk egy magas forráspontú, éter-típusú oldószerben, például dietilénglikol-dimetiléterben. A reagáltatást 150— 170°C-on 24—48 órás reakcióidővel hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárás ötödik és egyben utolsó lépésében egy VI általános képletű vegyület iminocsoportjáról az acilcsoportot lehasítjuk. Az acilcsoport. eltávolítása .során egyszerűen úgy járhatunk el, hogy a megfelelő VI általános képletű vegyületet savas vagy bázikus hidrolízisnek vetjük alá 25-150 °C-on 2-48 órás, előnyösen 6-24 órás reakcióidővel. A savas hidrolizáláshoz erős ásványi savakat, például sósavat vagy kénsavat használhatunk, és adott esetben egy ilyen ásványi savat egy szerves savval, például ecetsavval elegyítve hasznosíthatunk. Az aril-szulfonil-védőcsoportok lehasíthatók hidrogenolízissel, fölöslegben vett nátrium-bisz-(2- -metoxi-etoxi)- alumínium-hidridet használva egy közömbös szerves oldószerben, például toluolban 15—50 °C-on, előnyösen 20—30 “C-on 6-48 órás, előnyösen 12—24 órás reakcióidővel. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szorongás oldására képesek anélkül, hogy túlzott nyugtató vagy altató hatásuk lenne. Ezt a hatásukat mintegy 0,01-50 mg/testsúlykg, előnyösen mintegy 0,5-10 mg/testsúlykg dózisban, napi 1—4 alkalommal történő beadással fejtik ki. E hatá sukon túlmenően felhasználhatók izomelernyesztő ként, görcsoldóként és extrapiramidális rendellenességek kezelésére az előzőekben említett dózistar tománnyal összevethető dózisokban. A konkrét eset ben felhasznált dózis számos tényezőtől, például a kezelendő ember vagy állat kórtörténetétől, állapo tától, korától, stb. függ, ezek a tényezők azonban a kezelő orvos számára jól ismertek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyültek olyan gyógyászati készítményekké alakíthatók, mint például az orális, parenterális vagy rektális beadásra alkalmas tabletták, pilulák, kapszulák, porok, granulák, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, valamint kúpok. A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkal kívánjuk szemléltetni. 1. példa 5-Metil-10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5,10-imin A. lépés: 5H-Dibenzo[a,d]cikloheptén-5-imin Jeges hűtés és keverés közben 25 g 5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5-on [előállítását lásd: Chem. Bér., 84, 671-679 (1951)] és 10 ml titán (IV)-klorid 750 ml toluollal készült oldatán 30 percen át lassan ammóniagázt buborékoltatunk át, majd a hűtő fürdőt eltávolítjuk és a keverést folytatjuk, miközben a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegszik. Ezután a reakcióelegyet 5,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd keverés közben hozzáadjuk 1 liter telített vizes nátrium-karbonát-oldathoz. A toluolos fázist elválasztása után 500 ml telített nátrium-karbonát-oldattal és 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az eredeti vizes fázist 500-500 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített nátrium-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A toluolos fázist és az etil-acetátos extraktumot összeöntjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék petroléterrel végzett eldörzsölésekor 20,6 g mennyiségben a 60—62 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. B. lépés: 5-(p-Toluol-szulfonil-imino)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén Jeges hűtés és keverés közben 24 g 5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-imin 300 ml piridinnel készült oldatához kis adagokban 22,3 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk, majd a jeges fürdőt eltávolítjuk és a keverést szobahőmérsékleten (20 °C körüli hőmérsékleten) 48 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután 600 ml metilén-kloridot adunk, majd 500-500 ml 1 n sósavoldattal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A 39,2 g-nyi maradékot átkristályosítjuk úgy, hogy feloldjuk 800 ml forró etanolban, a kapott oldatot szűrjük, 500 ml-re betöményítjük és hűtjük. Ekkor 16,7 g mennyiségben a dm szerinti vegyület különül el. Olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 156,5— -158,5 °C. C. lépés: 5-Metil-5-(p-toluol-szulfonamido)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén Nitrogénatmoszférában keverés közben 5,0 g 5 - ( p-toluol-szulfonil-imino)-5H-dibenzo[a ,d ]ciklohep-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
