181697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1,2-propándiol-származékok előállítására
19 181697 20 7 a) A 3-(4-hidroxi-fenil)-propionsavat benzil-aminnal a vegyes anhidriden át a 3-(4-hidroxi-feniI)-propionsav-N-benzil-amiddá alakítjuk (op.: 115- -116°). 7b) a 7a) szerint előállított vegyület nátriumsóját Kolbe-szintézissel (C02, 180°, 4 óra, 55 bar) a 3-(3-karboxi4-hidroxi-fenil)-propionsav-N-benzil-amiddá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 180— -181°. 7c) 48 órán át visszafolyatással metanol-kénsav elegyével észterezve a 3-(3-meoxi-karbonil4-hidroxifenil)-propionsav-N-benzil-amidot állítjuk elő, olvadáspontja 139-140° (etil-acetátból kristályosítva). 7d) A 7c) szerint előállított vegyületet benzil-broiniddal és kálium-karbonáttal acetonban reagáltatva (15 órán át visszafolyatással forraljuk) a 3-(4-benzil-oxi-3-metoxi-karbonil-fenil)-propíonsav-N-benzil-amidot nyerjük sárgás olajként. 7e) Az amidcsoportot diboránnal tetrahidrofuránban (48 órán át, 20—25°-on) szelektíve redukáljuk és a terméket enyhén katalitikusán debenzilve (palládium-szén-katalizátor 5%, 15-20°-on metanolban) az N-[3-(4-hidroxi-3-metoxi- karbonil-fenil)-propil]-benzil-amint kapjuk, olvadáspontja 75—77° (izopropanolból kristályosítva); 7f) 27 g N-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-karbonil-fenil)-propil]- benzil-amint 100 ml dioxánban oldunk, majd 200 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá és 3-4 napon át 20-30°-on hagyjuk állni. A reakcióelegyet bepároljuk, víz és etil-acetát között megosztjuk és a szerves fázist leválasztjuk. A szokásos feldolgozás után a nyers N-[3-(3-karbamoil4- -hidroxi-fenil)-propil]- benzil-amint olajként nyerjük, amelyet tisztítás nélkül tovább felhasználhatunk. 7g) 6,7 g l-(2,3-etoxí-propoxi)4-(2-metoxi-etoxi)-benzolt és 8,5 g N-[3-(3-karhamoil-4-hidroxi-fenil)- propílj-benzil-amint 70 ml izopropanolban oldunk, majd 18 órán át visszafolyatással forralunk, majd bepároljuk. Az így előállított nyers 1 -/N -[ 3 -( 3 -karbamoil-4-hidroxi-fenil)-propil]-benzil-amino/-3- [4-(2-metcxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt használhatjuk debenzilezéshez. 8. példa 5 g nyers l-/N-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil]-benzil-amino/- 3-(4-benziI-oxi-fenoxi)-2- -propanolt (diasztereomer párban feldúsítva) 50 ml metanolban oldunk, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 0,5 g palládium-szén-katalizátor (5%) jelenlétében 2 ekvivalens mennyiségű hidrogénnel hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. A reakcióelegyet leszűijük, a szűrletben 0,52 g fumársavat oldunk, az oldatot körülbelül 10 ml-re bepároljuk. Hosszabb állás után az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]-3-(4-hidroxi-fenoxi)-2-propanol semleges fumarátkristályai képződnek, olvadáspontja 195—198° (tiszta A enantiomerpár). A kitermelés az elméleti hozam 50%-a. Ezzel analóg módon a B enantiomerpárral feldúsított vegyület debenzilezésével a tiszta B enantiomerpár fumarátját állíthatjuk elő, olvadáspontja 181-185°. A kiindulási anyagokat a következőképpen lehet előállítani: 8a) 700 ml metanolban oldunk 49,8 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-oxo-propoxi)4H- 1,3-benzoxazin-4-ont és 21,4 g benzil-amint, majd 0,5 g tömény kénsavat és 3 g platina-szén-katalizátort (5%) adunk hozzá, addig hidrogénezzük, míg ekvivalens menynyiségű hidrogént fel nem vesz. Az ld) példa analógiájára feldolgozzuk és a 6-(2-benzil-amino-propoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil4H-l,3-benzoxazin-4-ont állitjuk elő, amelynek olvadáspontja 127-129° (izopropanolból kristályosítva). 8b) 15,4 g benzil-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]étert és 17,0g 6-(2-benzil-amino-propoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil4H-l ,3-benzoxazin4-ont 100 ml izopropanolban oldunk és 24 órán át visszafolyatással forraljuk, leszűijük és bepároljuk. A bepárlási maradékot körülbelül 200 ml éterrel eldörzsölve az 1 -/N-[2-(2,3-dihidro-2,2- dimetil-4-oxo4H-l ,3-benzoxazin-6-il-oxi)-l-metil-etil]- benzil-amino/-3-(4-benzil-oxi-fenoxi)-2-propanol kristályosodik ki, olvadáspontja 149-160° (amely az A enantiomerpárban dúsított). A fenti éteres oldat bepárlása és az izopropanolból való átkristályosítás után a kristályokat néhány napig állni hagyjuk és a kapott kristályok olvadáspontja 59-62°. A már nem kikristályosodó anyalúgot elkülönítjük, amely a termék B enantiomerpárban feldúsított alakját tartalmazza. 8c) a 8b) példában kapott kristályok 5,2 g-ját a (op.: 149-160°) 20 ml izopropil-amin és 40mlizopropanol elegyében 1 órán át visszafolyatással forraljuk, majd ezt követően bepároljuk. Az így kapott olaj a nyers l/N-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-lmetil-etil]-benzil-amino/-3-(4*benzil-oxi-fenoxi)-2-propanol (5 g), amely az A enantiomerpárban feldúsított, ezt minden további tisztítás nélkül használjuk fel debenzilezéshez. Analóg módon dolgozzuk fel a 8b) példa szerint nyert B enantiomerpárban feldúsított olajos terméket. 9. példa 18,0 g nyers l-[2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil4-oxo- 4H-1,3-benzoxazin-6-il-oxi)-l-metil-etil- amino]-3-(4- -inetil-karbamoil-fenoxi)-2-propanolt 300 ml metanolban oldunk, majd 80 ml izopropil-amint adunk hozzá és 1 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó olajat 80 ml izopropanolból kikristályosítjuk. Az l-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]- 3-(4-metil-karbamoil-fenoxi)-2-propanolt nyerjük, olvadáspontja 172—175° (diasztereomer keverék). A kitermelés az elméleti hozam 63,5%-a. . A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
