181693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklint oldat előállítására
3 181693 4 2-ketopirrolidin is ismert. LDS0 értéke orálisar 8 g/kg patkányoknál és 3,8 g/kg intraperitoneális in jekcióként beadva egereknél. Használat lehetővé teszi kis dózisok alkalmazását, ezenkívül kitűnő befecskendezhetőséget biztosít, amely a készítmény kismérvű viszkozitásának köszönhető. Adott esetben 5000 és 100 000 közötti moleku lasúlyú (K—12-30) polivinilpirrolidin alkotóanyag is lehet jelen körülbelül 1-15 súly/tf% koncentrá cióban. Az előnyös polivinilpirrolidon a találmány szerinti készítmény esetében körülbelül 10.000- -17.000 (K-12-17) átlagos molekulasúllyal rendelkezik. Ez a vegyidet társ-stabilizátorként lehet részben jelen és javítja a szövettel való összeférhetőséget. Adott esetben társoldószerek, így propilénglikol és glicerinformál, is lehetnek jelen legfeljebb 15 súly/tf% mennyiségben. Az oldatok stabilitása terápiás beadás érdekében tovább növelhető antioxidánsok, így nátrium- vagy magnéziumformaldehidszulfoxilát és monotioglicerin körülbelül 0,01-1 súly/tf% mennyiségben való alkalmazásával. A pH-értéket szükség esetén 7,5 és 9,5 közé állítjuk be. Az előnyös tartomány 8,5-9,0. A pH szerves bázisokkal, így monoetanolaminnal, dimetilaminoetanollal, dimetilaminnal és hasonlókkal beál lítható. E vegyületek közül a monoetanolamin az előnyös. A készítményt könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a kalciumvegyületet a víz egy részében old juk. A 2-pirrolidont ezután a víz nagyobb részével elegyítjük és kívánt esetben polivinilpirrolidont adunk a készítményhez és oldjuk. Az oldatot 45-75 °C-ra melegítjük és az antioxidánsokat keverés közben hozzáadjuk. A magnéziumoxidot feliszapoljuk ezzel az oldattal és az oxitetraciklint lassú ütemben keverés közben adagoljuk és addig keverjük az elegyet, ameddig oldatot nem kapunk. Az oldatban levő kalciumvegyületet lassú ütemben hozzáadjuk a magnéziumoxitetraciklin-oldathoz és az oldatot addig keverjük, amíg átlátszó oldatot nem kapunk. Az oldatnak szobahőmérsékletre való lehűlése után a pH-t szükség szerint beállítjuk. Az oldatot ezután vízzel a kívánt térfogatra állítjuk be. Ezek a készítmények széles hőmérséklettartományban könnyen befecskendezhetők, állati szövettel való összeférhetőségük elfogadható és terápiás vérszinteket biztosítanak 15 napos időtartamra. A kevert magnézium-kalcium-kelát befecskendezés után szabályozott mennyiségű kicsapott antibiotikumot alakít ki tartalékként és szokatlanul hosszú ideig tartó vérszinteket szolgáltat, amely nem érhető el egyedül magnéziumkeláttal. A találmány szerinti eljárással előállítható készítményt a továbbiakban példákon is bemutatjuk. 1. példa mg/100 ml oxitetraciklin (927 mcg/mg potenciál alapon + 2% többlet) 27,51 magnéziumoxid 1.844 kalciumacetát 1.931 2-pirrolidon 50,00 polivinilpirroldion, K—17 5,00 nátriumformaldehidszulfoxilát 0,30 monoetanolamin, 8,5 pH-ra beállításra víz szükség szerint, beállítva 100 ml-re A kalciumacetátot feloldjuk 10 ml vízben, a 2- -pirrolidont pedig 30 ml vízzel elegyítjük. Ezután a polivinilpirrolidont adagoljuk és oldjuk. Az oldatot 45 °C-ra melegítjük és a nátriumformaldehidszulfoxilátot hozzáadjuk, majd keverés közben feloldjuk. A magnéziumoxidot ezután feliszapoljuk az oldattal. Ezt követően az oxitetraciklint lassú ütemben keverés közben adagoljuk és a keverést addig folytatjuk, ameddig oldatot nem kapunk. A kalciumacetát-oldatot lassan hozzáadjuk a magnéziumoxitetraciklin-oldathoz és a keverést tovább folytatjuk átlátszó oldat képződéséig. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a pH-t 8,5-re állítjuk be monoetanolaminnal. Ezután az oldatot vízzel a kívánt térfogatra állítjuk be. A fenti oldat 250 mg/ml oxitetraciklin aktivitású és viszkozitása 45 cSt 25 °C-on. 2. példa A következő oldat 250 mg/ml oxitetraciklin aktivitású és az 1. példában megadott módon készítjük. mg/100 ml oxitetraciklin (927 mcg/mg potenciál alapon + 2% többlet) 27,51 magnéziumoxid 1,844 kalciumacetát 1,931 2-pirrolidon 55,00 nátriumformaldehidszulfoxilát 0,30 monoetanolamin, 8,5 pH-ra való beállításhoz víz szükség szerint, beállítva 100 ml-re A viszkozitás 49 cSt 25 °C 3. példa A következő oldat 300 mg/ml oxitetraciklin akti vitású és az 1. példában leírt módon készítjük. mg/100 ml oxitetraciklin (927 mcg/mg potenciál alapon + 2% többlet) 33,00 magnéziumoxid 2,221 kalciumacetát 2,111 2-pirrolidon 50,00 polivinilpirrolidon, K—17 3,00 nátriumformaldehidszulfoxilát 0,30 monoetanolamin, 8,5 pH-ra való beállításhoz víz szükség szerint, beállítva 100 ml-re A viszkozitás 173 cSt 25 °C-on. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
