181689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-asz-triazino [5,6-c] kinolin-származékok előállítására
3 181689 4 együtt kémiai kötést képez, egy 1-5 szénatomos — adott esetben halogénezett - alkánkarbonsav aktív acilező származékával reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű monoacilezett vegyületet — adott esetben a savaddíciós sójából történő felszabadítása után - egy 1 —5 szénatomos alkánkarbonsav aktív acilező származékával reagáltatva (I) általános képletű diacetilezett vegyületté alakítunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából bázissal felszabadítjuk. Az adott esetben halogénezett alkánkarbonsav aktív acilező származékaként előnyösen valamely (III) általános képletű karbonsavanhidridet alkalmazunk, ahoí Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben halogénezett 1—4 szénatomos alkil-csoport. A "találmány szerinti eljárásnál, mind a mono-, mind pedig a diacilezésnél oldószerként illetve hígítószerként célszerűen az acilezőszernek megfelelő karbonsavat alkalmazzuk. Az oldószer illetve hígítószer szerepét azonban az acilezőszer feleslege is betöltheti. Emellett minden olyan oldószer szóba jöhet, amely nem lép reakcióba a reakciókomponensekkel. A reakcióhőmérséklet általában 0—200 °C, előnyösen 40—150°C, célszerűen a reakcióelegy forráspontja. Ha kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyület savaddíciós sóját alkalmazzuk, ahol Zi és Z2 jelentése hidrogénatom, Z és Z3 együttesen kémiai kötést képez, R jelentése a fenti, acilezett 1,2-dihidro-asz-triazino [5,6-c]-kinolin-származékot kapunk. A -reakcióhoz célszerűen 2-3 mólekvivalens mennyiségű acilezőszert alkalmazunk, és előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozunk. A reakcióelegyből hűtésre kiválik a termék, amely általában monoacilezett l,2-dihidro-asz-triazino[5,6-c]kinolin savaddíciós sója. Ha diacilezett termékké kívánjuk alakítani, célszerűen ügy járunk el, hogy a savaddíciós sóból bázissal — például nátriumhidrogénkarbonáttal — a megfelelő acil-l,2-dihidro-asztriazirio[5,6-c]-kinolint felszabadítjuk, és az acilezőszer feleslegével reagáltatjuk a fentebb ismertetett módon. Abban az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyület savaddíciós sóját alkalmazzuk, ahol Zi és Z3 jelentése hidrogénatom, Z és Zj együttesen kémiai kötést képez, R jelentése a fenti, acilezett l,4-dihidro-asz-triazino-[5,6-c]kinolin-származékhoz jutunk. Az acilezési reakció során a mono- és diacilezett vegyiüetek általában egymás mellett képződnek, arányukat az acilezőszer feleslegével és a reakciókörülmények, elsősorban a reakcióidő megválasztásával befolyásolhatjuk. Rövidebb reakcióidő és az acilezőszer kis feleslege a monoacilezett 1,4-dihidro-asz-triazino[5,6-c]-kinolin-származék képződésének kedvez. Hosszabb reakcióidő illetve nagyobb acilezőszer-felesleg alkalmazásával a diacilezés teljessé tehető. Természetesen úgy is eljárhatunk a találmány szerint, hogy a monoacilezett 1,4-dihidro-asz-triazino [5,6-c]kinolin-származék savaddíciós sóját elkülönítjük, adott esetben a sóból a bázist felszabadítjuk és külön lépésben tovább acilezzük. Valamely kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójából felszabadíthatunk vagy egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatunk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a 165 677 és 165 678 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásokban tárgyalt módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek számos farmakológiái teszten mutattak biológiai aktivitást. A vegyületek elsősorban gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, valamint központi idegrendszeri hatásokkal, mint görcsgátló, trankvilláns, antidepresszáns, és narkózispotencírozó hatással rendelkeznek. Az akut toxicitást 18-24 g súlyú, mindkét nembeli fehér egereken vizsgáltuk perorális adagolással. A kapott LDS 0 -értékeket az I. táblázat tartalmazza. A táblázatban feltüntettük a farmakológiai vizsgálatok során összehasonlító anyagként alkalmazott meprobamát [(2-metil-2-propil-propán-1,3-diol)-di-karbamát], fenilbutazon (4-butil-l ,2-difenil-pirazolidin-3,5-dion), paracetamol (p-hidroxi-acetanilid), trime tadion (3,5,5-trimetil-oxazolidin-2,4-dion) és amitriptilin /5-(3-dimetilamino-propilidén)-10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-cikloheptán/ LDS 0 értékét is. I. táblázat Toxicitás Vegyület (példa száma) LD50p.o. mg/kg 1 2000 3 2000 6 2000 7 2000 8 2000 9 2000 10 2000 meprobamát 1100 fenilbutazon 1000 paracetamol 540 trimetadion 2050 amitriptilin 225 A vegyületek fájdalomcsillapító hatását az ecetsav-writhüig teszt alkalmazásával vizsgáltuk egéren. 0,4 ml 0,5%-os ecetsav ip. beadása után 5 és 10 perc között számoltuk a writhing-reakciókat, és az 5 perc alatti writhing-számot a kontroll érték százalékában fejeztük ki. Az állatokat az ecetsav beadása előtt 1 órával kezeltük a vizsgálandó vegyülettel illetve a hatóanyag nélküli vivőanyaggal, perorálisan. A kapott eredményeket a II. táblázatban tüntetjük fel, amelyben megadjuk az EDS0 és a terápiás index értékét, összehasonlító anyagként paracetamolt és fenilbutazont alkalmaztunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
