181663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo [b] tiofén-3-karboxamid és sóinak az előállítására
15 181663 16 datban, körülbelül ekvimoláris mennyiségű N,N-didklohexil-karbodümid jelenlétében fenollal reagáltatunk. 18. példa 30,0 g bisz-o-[(a-metoxi-karbonil)-N-(2-tienil)-karbamil-metilj-difenil-szulfidot 300 ml etanolban szuszpendálunk, és részletekben összekeverjük 7,0 g nátrium-bór-hidriddel. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk, vízzel összekeverjük, sósavval éppen kongóvörös reakcióig megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk, és az oldatot kovasavgélen átszűrjük. A szűrletet kezdődő kristályosodásig bepároljuk, azonos mennyiségű petroléterrel összekeverjük és a kristályokat összegyűjtjük. így N-(2-tienü)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot kapunk. Olvadáspont: 142—144 °C. A kiindulási anyagot például az alábbi módon állíthatjuk elő. 9,4 g o-merkapto-fenil-ecetsav 56 ml n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatán keverés közben, 8 órán át erős levegőáramot vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot kétszer 50 ml toluollal elkeverjük és minden esetben újra szárazra pároljuk. Ezt követően a maradékot 90 percen át nagy vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 180 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és 3 perc alatt 7 g dimetil-szulfáttal összekeverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át keverés közben 110°C-on melegítjük, majd lehűtjük és jégre öntjük. A képződött szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot (18 g) 200 ml dimetil-formamidban feloldjuk, és az oldatot 4,8 g 50%-os nátrium-hidrid 200 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához csöpöghetjük. A reakcióelegyet gyenge melegítés közben a hidrogénfejlődés befejeződéséig tovább keverjük. Ezután 0°C-on lassan hozzácsöpögtetjük 15 g 2-tienil-izocianát 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten tovább keveijük, majd jéggel és híg sósav-oldattal összekeverjük. Az eközben kiváló bisz-o-[(a-metoxi-karbonil)- N-(2-tienil)-karbamil-metil]-difenil-szulfidot etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. További tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 19. példa 1 g N-(2-tienil)-2-benzoil-amino-benzo[b]tiofén-3- -karboxamidot 10 ml etanolban feloldunk, összekeverjük 2,5 ml vízzel és 3 ml tömény sósavval, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatot bepároljuk, és a maradékot hág nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük. A leszűrt vizes oldatot megsavanyítjuk, így az N-(2-tienil)-2-oxo-2,3- dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamid kiválik. Olvadáspont: 142- -144 °C. A kiindulási anyagot a 2. példában leírt módon állítjuk elő. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot N-(2-tienil)-2-etoxi-karbonil-amino-benzo[b]tiofén -3- -karboxamidból, N-(2-tienil)-2-(p-nitro-benzoil-amino>benzo[b]tiofén-3-karboxamidból és N-(2-tienil)-2-amino-benzo[b]tiofén-3-karboxamidból kiindulva. A fenti példákban a kitermelés körülbelül 30% és 80% közötti, ez tovább optimalizálható. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) képletű N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamid, amely a tautomer 2-hidroxi-benzo[b]tiofén alakban is előfordulhat és bázisokkal képezett sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a) (II) képletű vegyületet, amely a tautomer 2- -hidroxi-benzo[b]tiofén alakban is előfordulhat; egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ro fenoxicsoportot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, halogén-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot, di-(l-4 szálatomos alkil)-amino-csoportot, difenil-amino-csoportot vagy aminocsoportot és R° hidrogénatomot képvisel vagy R0 és R£ együttesen kötést alkot, vagy b) egy (Ha) általános képletű vegyületet — ahol R* 1—4 szénatomos alkoxiesoportot, fenoxicsoportot, vagy halogénatomot jelent — egy (V) képletű aminnal reagáltatunk, vagy c) egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol RÔ hidroxilcsoportot, N-(2-tienil)-amino-cso-portot, halogénatomot, fenoxicsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent -vagy annak sóját gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy d) egy (Via) általános képletű vegyületben - ahol Rz 2—5 szénatomos alkanoil-amino-, formil-amino-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoportot, egy — adott esetben nitrocsoporttal helyettesített - benzoil-amino-csoportot vagy aminocsoportot jelent — az Rz csoportot oxocsoporttá hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk. 2. Eljárás fájdalomcsillapító és/vagy gyulladásgátló hatás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével kapott (I) képletű vegyületet vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
