181657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 181657 20 33. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-[(2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav A 32. példa szerint kapott anyag 1,0 g-jának 20 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 45 percen át 20 °C-on állni hagyjuk. Az elegyet 200 ml dietil-éterbe öntjük, a csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés : 0,9 g. IR-spektrum (nujol; karboniltartomány) : 1770, 1710, 1650 és 1625 cm-1. MHK (E. coli Neumann) : ^ 1 E/ml. A következő vegyületet azonos módon állíthatjuk elő : 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2- -imino-acetamido]-3-amino-karboniI-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav. 34. példa 6-[2-fenil-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acet-amidoj-peniciliánsav B elegy 1,85 g 6-amino-penicillánsavat 0 °C-on 50 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és 4,72 ml trietil-aminnal oldatba visszük. Ezt az elegyet 0 °C-on a 27. példában leírttal megegyezően előállított A elegyhez adjuk és a kapott oldatot 3 órán át 20 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet pH 7-en etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az elválasztott vizes fázist azután pH 2-n etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kivált kristályos csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 2,15 g (feltehetőleg anti-forma?) IR-spektrum: (nujol; karboniltartomány) 1775, 1760, 1700, 1650 és 1510 cm'1. MNR (60 MHz ; NaHC03/D20-ban) 7,7—7,1 (m; fenil), 5,7—5,4 (dd ; 6-H, 5-H), 4,25 (s; 3-H), 3,4— 2,9 (m; N—CH2—CH2—N), 1,65 és 1,55 (s, s; izopropilidén). A syn-formát a 28. példában leírt anyagból és a 29. példának megfelelő 6-amino-penicillánsavból állítjuk elő. 35. példa 7-[anti-2-(6-terc-Butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-2- -(N-imidazolidin-2-on-1 -il-imino)-acetamido]-3- -cefem-4-karbonsav A elegy 9,7 g 2-(6-formamido-pirid-2-il)-glioxilsav-etilésztert (284 812 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat, 170. oldal) feloldunk 100 ml piridinben, majd az oldatot keverés közben, szobahőmérsékleten, lassan, cseppenként 10,9 g BOC-anhidriddel elegyítjük. Az elegyet 3 órán át 50 °C-on keverjük, majd 300 ml jégecettel hígítjuk, pH-értékét jéghűtés mellett, 5 n vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk be, és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist kétszer átmossuk vízzel, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel, forralással derítjük, majd szívatással átszűrjük kovasav-gélen. A szűrletet vákuumban megszabadítjuk az oldószertől, a visszamaradó olajos terméket dörzsöléssel kristályosítjuk, kevés éterrel feliszapoljuk, kiszívatjuk és éterrel mossuk. 4,8 g 2(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-glioxilsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 93— 95 °C. NMR-spektrum t= 1,8—2,8 (3H), 5,2 (1H), 5,8 (2H). 8,5 (9H) és 8,8 ppm (3H). IR-spektrum: 3400 -2400,1723,1693,1677, 1579,1259, 1149, 841, 806, 770 és 752. B elegy 4,8 g 2-(6-terc-Butoxi-karboniI-amino-pirid-2-il)-glioxilsav-etilésztert feloldunk 60 ml metanolban, az oldatot 90 ml vízzel elegyítjük, pH-ját 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 13-ra állítjuk be, majd 2 órán át szobahőmérsékleten, 13-as pH-értéken keverjük. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 2,5-re állítjuk be, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes fázist háromszor 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist kevés vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban megszabadítjuk az oldószertől. A szárítást exszikkátorban, olajszivatytyúval létesített vákuumban végezzük. Ennek hatására kristályosodás lép fel. A kapott, 2,7 g súlyú 2-(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-glioxilsav vékonyréteg kromatográfiás módszerrel vizsgálva egységesnek mutatkozik és közvetlenül továbbalakítható a C elegy előállításánál ismertetett módon. C elegy 2,7 g 2-(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-glioxilsavat feloldunk 60 ml etanolban, majd az oldatot 1,4 g l-amino-imidazolidin-2-on-nal elegyítjük. 5 perc múlva megindul a kristályosodás. Az elegyet 30 percen át tovább keverjük, majd kiszívatjuk és etanollal mossuk. 3,3 g, vékonyréteg kromatográfiásan egységes anti-2-(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazol idin-2-on-1 -il-imino)-ecetsavat kapunk. IR-spektrum (nujol): 3600—2300, 1721, 1700, 1531, 1280 és 1162 cm-1. NMR-spektrum t=2,2 (2H), 2,85 (1H), 6,7 (2H), 6,85 (2H) és 8,45 (9H)ppm. D elegy 1,75 g anti-l-(6-Amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2-on-l-i!-imino)-ecetsavat és 0,7 ml trietíl-amint feloldunk 20 ml metilén-kloridban, az oldatot a nedvesség kizárása mellett —40 °C-ra hűtjük, 20 /A 3-dimetil-amino-propanollal és 0,5 ml klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk, és ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután —70 C-ra hűtjük az elegyet, majd egyesítjük 1,8 g 7-amino-3-cefem-4-karbonsav és 1,8 ml trietil-amin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatával. Az elegyet a hűtőfürdő eltávolításával hagyjuk felmelegedni 10 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten keverjük egy órán keresztül. Ezt követően keverés közben hozzáadjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
