181543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazino-izokinolin- származékok előállítására
181543 4. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N-(3-butoximetil-5-izokinolil)-1,2,3,4- tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot 10 ml, 6 n sósavban használva, 0,8 g olajos terméket kapunk. Ezt a terméket 5 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 0,22 g fumársavat adunk, és 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, etanollal mosva és szárítva, 0,28 g (R,S)-4-[(3-butoximetil-5-izokinolil)-imino]-1,6,11,11 a-tetrahidro-1,3-tiazino[3,4-b]ízokinolin-fumarátot kapunk. Olvadáspontja 139°. Az (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N-(3-butoximetil-5-izokinolil)l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot az 1. példa szerint 5,5 g 3-butoximetil-5-izotiocianáto-izokinolinból és 3,5 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból 50 ml etanolban állítjuk elő. Amorf szilárd anyag alakjában 1,1 g terméket kapunk. A 3-butoximetil-5-izotiocianáto-izokinolint az 1. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 18,3 g 5-amino-3-butoximetilizokinolint 160 ml piridinben 40 ml széndiszulfiddal, 11 ml trietilaminnal és 16,4 g diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk; 11,1 g olajos terméket kapunk. Az 5-amino-3-butoximetil-izokinolint az 1. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 20,7 g 3-butoximetil-5-nitro-izokinolint 500 ml etanolban 7,5 g 3%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk; 19,7 g terméket kapunk. A 3-butoximetil-5-nitro-izokinolint az 1. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 29 g 3-butoximetil-izokinolint 250 ml, 95%-os kénsavban 8,4 ml, 70%-os salétromsavval nitrálunk; így 17,8 g olajos terméket kapunk. A 3-butoximetil-izokinolint az 1. példa szerint 37,6 g nátriumbutilát és 36 g 3-klórmetil-izokinolin-hidroklorid 500 ml butanolban való reagáltatásával állítjuk elő. A halványsárga színű olaj alakjában kapott termék 0,3 Torr nyomáson 112—114°-on forr. 7 5. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 2,3 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N-(3-oktiloximetil-5-izokinolil)l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot 30 ml, 5 n sósavban használva, 1 g (R,S)-4-[(3-oktiloximetil-5-izokinolii)-imino]-1,6,11,11 a-tetrahidro-1,3-tiazino[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 85°. Az (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N-(3-oktiloximetil-5-izokinolil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot az 1. példa szerint 3,3 g 5-izotiocianáto-3-oktiloximetil-izokinolinból és 1,8 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinból 40 ml etanolban állítjuk elő. A kapott 2,3 g termék olvadáspontja 122°. Az 5-izotiocianáto-3-oktíloximetil-izokinolint az 1. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 10,3 g 5-amino-3-oktil-oximetilizokinolint piridinben 15 ml széndiszulfiddal, 5 ml trietilaminnal és 7,4 g diciklohexilkarbodiimiddel reagáltatunk; így 11,3 g olajos terméket kapunk. Az 5-amino-3-oktiloximetil-izokinolint az 1. példa szerint 12,7 g 5-nitro-3-oktiloximetil-izokinolinnak 300 ml etanolban 1,4 g, 3%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében való hidrogénezésével állítjuk elő; így 10,3 g terméket kapunk. Az 5-nitro-3-oktiloximetil-izokinolint az 1. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 22,5 g 3-oktiloximetil-izokinolint 125 ml, 95%-os kénsavban 5,1 ml, 70%-os salétromsavval nitrálunk; így 13,4 g olajos terméket kapunk. A 3-oktiloximetil-izokinolint az 1. példa szerint 42,6 g nátriumoktilát és 21,4 g 3-klórmetil-izokinolin-hidroklorid 250 ml oktanolban való reagáltatásával állítjuk elő. A kapott 23 g, halványsárga olaj 0,6 Torr nyomáson 172—176°on forr. 8 6. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 0,4 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N-[3-(2-metoxi-etil)-5-izokinolil]l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot 5 ml, 6 n sósavban használva, amorf szilárd anyagként 0,1 g (R,S)-4-{[3-(2-metoxi-etil)-5-izokinolil]-imino}-1,6,11,11 a-tetrahidro-1,3-tiazino[3,4-b]izokinolint kapunk. Tömegspektrum: m/e = 403. Az (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N-[3-(2-metoxi-etil)-5-izokinolil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot az 1. példa szerint 0,7 g 5-izotiocianáto-3-(2-metoxi-etil)-izokinolinból és 0,55 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinból 10 ml etanolban állítjuk elő; így 0,4 g terméket kapunk. Az 5-izotiocianáto-3-(2-metoxi-etil)-izokinolint az 1. példa szerint 0,8 g 5-amino-3-(2-metoxi-etil)-izokinolinnak piridinben 1,6 ml széndiszulfiddal, 0,5 ml trietilaminnal és 0,8 g diciklohexilkarbodiimiddel való reagáltatásával állítjuk elő; így 0,7 g terméket kapunk. Az 5-amino-3-(2-metoxi-etil)-izokinolint az 1. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 0,9 g 3-(2-metoxi-etil)-5-nitroizokinolint 10 ml etanolban 0,1 g, 3%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk; 0,8 g terméket kapunk. A 3-(2-metoxi-etil)-5-nitro-izokinolint az 1. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 2,1 g 3-(2-metoxi-etil)-izokinolint 30 ml, 95%-os kénsavban 0,7 ml, 70%-os salétromsavval nitrálunk; 0,95 g terméket kapunk. A 3-(2-metoxi-etil)-izokinolint a következő módon állítjuk elő: 5 g 3-(2-metoxi-vinil)-izokinolint (cisz- és transz-izomerek keverékét) 50 ml metanolban oldunk, az oldathoz 0,5 g, 3%-os palládium-szén katalizátort adunk, és autoklávban 20 óra keverés közben 20°-on, 15 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot 10 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 100 g kovasavgélt metilénkloridban tartalmazó, 2 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. 2 liter, 99 :1 térgofatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk, és 100 mles frakciókat gyűjtünk. A 10.—15. frakciókat egyesítve és 40°-on, 20 Tom nyomáson bepárolva, olaj alakjában 2,1 g 3-(2-metoxi-etil)-izokinolint kapunk. A 3-(2-metoxi-vinil)-izokinolint a következő módon állítjuk elő: 33,9 g metoximetil-trifenilfoszfónium-kloridot 150 ml metanolban feloldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 4,5 g nátriummetilát 60 ml metanollal készült oldatát. A reakciókeveréket 30 percig 20°-on keverjük, majd 14,1 g 3-formilizokinolint adunk hozzá, és 4 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 40°-on, 20 Tom nyomáson bepároljuk, a maradékot 400 ml dietiléterben oldjuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 3 cm átmérőjű oszlopban levő, 500 g kovasavgélen kromatografáljuk. összesen 3 liter, 99:1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk, és 150 ml-es frakciókat szedünk. A 8—16. frakciókat egyesítve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
