181535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
7 181535 8 ik vannak, amelyek lehetővé teszik e vegyületek ismert módon, például halogénezéssel, alkilezéssel, acilezéssel vagy oxidálással való kémiai módosítását. Végül a maszkírozott vagy látens 3'-karbonilcsoport jóval stabilabb különösen bázisokkal szemben. Egy (Illa) általános képletű köztitermék a reakcióelegyből szintén hagyományos módon, például kicsapással, kristályosítással vagy koncentrálással, majd az azt követő kromatografálással különíthető el. Az ld. lépésben a cukor-gyűrű egy vagy több helyzetében lévő védőcsoportokat távolítjuk el. Rendszerint a 2'-, 3' vagy a 6'-helyzetben van védőcsoport, és ennek jellegétől függően e célra sav és/vagy bázis használható. Ha bázist használunk egy (Illa) általános képletű vegyület (Ha) általános képletű vegyületté vagy egy (lile) általános képletű vegyület (IIc) általános képletű vegyületté alakítására, akkor a hidrolizálást —10 °C és +50 *C közötti hőmérsékleten 5 perc és 40 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre. Előnyösen 20— 30 °C-on dolgozunk 1—20 órás reakcióidővel. A felhasználható alkoholok közé tartoznak a metanol, etanol és az izopropanol, bár a metanol használata az előnyös. Bármely olyan bázist használhatunk, amely nem bontja le az előállítani kívánt terméket. így például használhatjuk a nátriuin-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, piridint, kálium-hidrogén-foszfátot, trietil-amint vagy a kálium-nátrium-tartarátot, előnyös azonban a kálium-hidrogén-foszfát használata. Egy (Illb') általános képletű vegyület (Ilb) általános képletű vegyületté való átalakításakor a 6'-heIyzetű acetilcsoportot először szelektíven eltávolíthatjuk az előzőekben említett alkoholok és bázisok valamelyikét használva (ilyenkor a 3'-helyzetű metoxiesoport kémiailag érintetlen marad). A cukorgyűrün elhelyezkedő védőcsoportok eltávolítására savas hidrolízis is alkalmazható. így például egy (mb') általános képletű vegyületről a 6'-helyzetű acetilcsoportnak az előző bekezdésben ismertetett módon bázissal végzett eltávolítása után a 3'-helyzetű védőcsoport eltávolítható savas kezeléssel, egy (Ilb) általános képletű vegyületet adva. Alternatív módon egy (Illb') általános képletű vegyület egy (Ilb) általános képletű vegyületté alakítható egyetlen lépésben savas katalízissel. A védőcsoportok savas kezelés útján végrehajtott eltávolítását 0—80 °C-on, előnyösen 20—30 'C-on 1 óra és 3 nap, előnyösen 2 óra és 2 nap közötti reakcióidővel végezzük. Savként e célra például sósavat, p-toluol-szulfonsavat vagy foszforsavat használhatunk; előnyös a sósav alkalmazása. A kezeléshez hasznosítható oldószerek közé tartozik a víz és a tetrahidrofurán vagy a víz és dimetoxi-etán elegye, továbbá metanol vagy etanol. Előnyös a metanolnak vagy víz és tetrahidrofurán elegyének használata. Egyes esetekben előnyös lehet az ld. lépés és a 2. lépés kombinálása azáltal, hogy az utóbbiban olyan reakcióközeget használunk, amely az ld. lépés végrehajtása kapcsán ismertetett, a védőcsoportok lehasításához szükséges követelményeket teljesíti. így például ha a 2. lépést izopropanolban piridin jelenlétében hajtjuk végre, akkor a (Illa) képletű köztitermékből spektinomicin képződik. Ez annyit jelent, hogy a nitrogénen a palládiumkatalizátor és hidrogén hatására bekövetkező védőcsoport-lehasadáson (és a 4'- és 5'helyzetek telítődésén) túlmenően a 2'-heIyzetű acetílcsoport is lehasad a bázikus oldószerrendszer hatására bekövetkező alkoholízis eredményeképpen. Bizonyos esetekben előnyösnek bizonyulhat az ld. lépésnek vagy e lépés egyes részének elhagyása, miáltal a védőcsoport lehasadása olyan biológiai rendszerben megy végbe, amelyben az aktív végterméket kívánjuk hasznosítani. A 2. lépésben az aktinamin-rész védőcsoportjainak lehasításához betartandó reakcióparaméterek az adott csoportoktól, azaz T csoportok jellegétől függnek. A most említett csoportok, illetve a védőcsoport lehasításához biztosított reakcióparaméterek megfelelő megválasztásával elérhető, hogy egy 4',5'-helyzetű kettőskötés érintetlen maradjon, vagy pedig a védőcsoport lehasítása során redukálódjon. Ha például a védőcsoport benziloxi-karbonü- vagy aralkoxi-karbonilcsoport, akkor lehasítása végrehajtható 200 torr és 14 at közötti hidrogéngáz-nyomáson olyan hagyományos katalizátorok valamelyike jelenlétében, mint például a palládiumkorom, szénhordozós palládium, bárium-szulfát hordozóra felvitt palládium. Az említett katalizátorokat olyan oldószerek valamelyikében szuszpendálva hasznosíthatjuk, mint például az izopropanol, vízmentes etanol, etü-acetát, toluol vagy tetrahidrofurán. Alternatív módon a T helyettesítők helyén alkoxi-karbonil- vagy ariloxi-karbonilcsoportot hordozó vegyületekről a védőcsoport lehasítását végezhetjük egy savval alkalmas oldószerben, például nitro-metánban vagy metilén-kloridban. Ha T -alkoxi-karbonilcsoportot jelent, akkor ezeknek a csoportoknak a lehasítását előnyösen cink jelenlétében hajtjuk végre. Bármely (I) általános képletű vegyület szeparálására bármely, a technika állása szerint jól ismert elkülönítési módszer alkalmazható a korábbiakban már említetteken túlmenően. Az egyik ilyen elkülönítési módszer abban áll, hogy a fölös oldószert elpárologtatjuk, majd előállítjuk az elkülönítendő vegyület kristályos sóját. Ezeknek a sóknak az előállításához például olyan savak oldatait használhatjuk, mint a p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid vagy a hidrogén-jodid, a savoldatok elkészítéséhez oldószerként például vizet, metanolt, etanolt, izopropanolt, dietil-étert, 1,2-dimetoxi-etánt vagy p-dioxánt alkalmazva. A sót szűréssel és közvetlen kristályosítással vagy az oldószer elpárologtatásával, majd ezt követően egy alkalmas oldószerből végzett átkristályosítással különítjük el. Alternatív módon a nyers (I) általános képletű vegyületek tisztíthatok egy gyengén savas ioncserélő gyantából, például az Amberlite IRC—50 vagy CG—50 márkanevű gyantából készüli, oszlopon végzett adszorbeáltatás, majd oldószerrel, például sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot vagy kénsa\at tartalmazó vízzel, metanollal, etanollal, dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, 1,2-dimetoxi-etánnal vagy p-dioxánnal végzett eluálás útján. Hasonló módon az (I) általános képletű vegyületeknek a szabad hidroxilcsoportokon képzett sói a megfelelő szabad analógokká alakíthatók át úgy, hogy a sónak például vízzel, metanollal, etanollal, tetrahidrofuránnal vagy 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát átbocsátjuk egy bázikus ioncserélő gyantán, például hidroxil-formájú Dowex 1—X8 gyantán, majd az eluátumot bepároljuk. Az előbbiekben ismertetett mindegyik művelet végrehajtható különböző anomerek elegyén vagy magán az előállítani kívánt ß-anomeren, amelyet a találmány szerinti eljárás bármely lépése során elkülöníthetünk. A még hátralévő lépéseket ezatán már a ß-anomerrel hajthatjuk végre, biológiailag aktív végterméket kapva. Előnyösen úgy járunk el, hogy a ß-anomert már az I. lépés után, vagyis a cukor és az aktinamin molekularészek kapcsolásakor kapott reakcióelegyből elkülönítjük és a 2. lépést már csak a ß-anomeren hajtjuk végre, csak biológiailag aktív végtermékeket kapva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
