181495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxiamino-eburnán-származékok előállítására
3 181495 4 zük. A reakcióidő a hőmérséklettől függően néhány órától néhány napig terjedhet. A III általános képletü reagens mennyiségétől függ a IVa és a IVb általános képletü vegyületek aránya a reakcióelegyben. Nagy fölöslegben alkalmazott III általános képletü vegyület esetén a reakció folyamán a IVa és IVb általános képletü vegyületek mellett kisebb mennyiségben IVc általános képletü vegyület — mely képletben R1, R2 és X jelentése az előzőekben a IVa és IVb általános képletnél megadottakkal egyező — is keletkezik. A gyakorlatban azonban célszerű a III általános képletü vegyületek mennyiségét úgy megválasztani, hogy kerüljük a túl nagy felesleg alkalmazását. A IVa, IVb és IVc általános képletü közbenső vegyületek újak és önmaguk is biológiailag aktívak. A IVa, IVb és IVc általános képletü vegyületekből a megfelelő bázist önmagában ismert módon, alkalikus kezeléssel szabadíthatjuk fel. A találmány szerinti eljárás következő lépéséhez azonban a IVa és IVb általános képletü savaddíciós sókat célszerű felhasználni. A IVa és/vagy IVb általános képletü vegyületek katalitikus hidrogénezésénél hidrogénező katalizátorként fémeket, mint amilyen a palládium, platina, nikkel, vas, réz, kobalt, króm, cink, molibdén, wolfram, valamint ezek oxidjait és szulfidjait használjuk. A katalitikus hidrogénezést előzőleg valamely hordozó felületére lecsapott katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük. Ilyen hordozók lehetnek például a szén, elsősorban a csontszén, szilíciumdioxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A leggyakrabban csontszenes palládiumot vagy Raney-nikkelt alkalmazunk katalizátorként, azonban a katalizátor kiválasztása mindig a hidrogénezendő anyag tulajdonságaitól és a reakció körülményeitől függ. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából közömbös, a hidrogénezendő anyagot jól oldó oldószer, mint amilyen a víz, 1—6 szénatomos alifás alkoholok, halogénezett 1—6 szénatomos alifás szénhidrogének, etilacetát, dioxán, jégecet, illetve ezek elegyeiben végezzük. Amennyiben platinaoxid katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy inkább savas közegben dolgozunk, amennyiben Raney-nikkel katalizátort használunk, előnyösen semleges közegben dolgozunk. A katalitikus hidrogénezés hőmérséklete az alkalmazott nyomás és a reakcióidő, a kiindulási anyagoktól függően széles körben változhat. A katalitikus hidrogénezést előnyösen atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten végezzük a számított mennyiségű hidrogén felvételéig. Ha csak a IVa vagy csak a IVb általános képletü vegyületeket hidrogénezzük, csak az Va illetve Vb általános képletü vegyület keletkezik. Ha a IVa és IVb általános képletü vegyületek keverékét vetjük alá a katalitikus hidrogénezésnek, az Va és Vb általános képletü vegyületek elegyét állítjuk elő. Ha a hidrogénezendő elegy IVc általános képletü vegyületet is tartalmaz, a hidrogénezés után az Ve általános képletü vegyület — mely képletben R1 és R2 jelentése az Va és Vb képletnél megadottakkal egyező — is benne lesz az elegyben az Va és Vb általános képletü vegyületek mellett. Az Va, Vb és Ve általános képletü közbenső vegyületek újak és önmaguk is biológiailag aktívak. A vegyületekből kívánt esetben, önmagában ismert módon, az I általános képletü vegyületek sóképzésénél a későbbiekben említett savakkal savaddíciós sókat képezhetünk, illetve a vegyületeket önmagában ismert módon rezolválhatjuk. A katalitikus hidrogénezés anyalúgjából semlegesítés után preparatív rétegkromatográfia segítségével igen kis mennyiségű VI általános képletü vegyület — mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott — különíthető el. A VI általános képletü vegyület csupán annyiban tér el az Va általános képletü vegyülettől, hogy míg az Va általános képletü vegyületben a 12b-helyzetű hidrogénatom a-helyzetű és így a szintén a-helyzetű R2 szubsztituenshez képest cisz-állású, addig a VI általános képletü vegyületben a I2bhelyzetű hidrogénatom ß-helyzetü és így az R2-hez képest transz-állású. A fentiekből egyértelműen következik, hogy a katalitikus hidrogénezéssel végzett redukcióval a IVa és/ vagy IVb vegyületekből sztereoszelektíven a cisz Va és/vagy Vb vegyületek képződnek. Az Va és/vagy Vb általános képletü vegyületek alkálifémhidroxidos kezelését, például káliumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal hajthatjuk végre. Az alkálifémhidroxidos kezelést valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, illetve ennek vízzel alkotott elegyében hajtjuk végre. Szerves oldószerként előnyösen valamilyen R'OH általános képletü alkoholt használhatunk. A reakciót bármely, a szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten elvégezhetjük. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 10 perc és másfél óra közötti időtartam lehet. Mind az Va, mind az Vb, mind az Ve általános képletü vegyületekből külön-külön, mind pedig ezek elegyéből a fent ismertetett alkálifémhidroxidos kezeléskor ugyanaz a VII általános képletü félészter keletkezik. Az Vb általános képletű vegyület alkálifémhidroxidos kezelésekor a reakció első lépéseként az Va általános képletü vegyület keletkezik. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követhetjük, így kellő időben megszakíthatjuk és az Va általános képletü vegyületet a reakcióelegyből elkülöníthetjük. Az így kapott Va általános képletü vegyület minden tulajdonságában megegyezik a IVa, illetve a IVa és IVb általános képletü vegyület elegye katalitikus hidrogénezésével előállított Va általános képletü vegyületéivel. A VII általános képletü közbenső vegyületek újak és önmaguk is biológiailag aktívak. A VII általános képletü vegyületekből önmagában ismert módon sókat képezhetünk, illetve azokat önmagában ismert módon rezolválhatjuk. A VII általános képletü vegyületek savas közegben végzett nitrozálását például jégecetes közegben egy alkálifémnitrittel, mint amilyen a káliumnitrit vagy a nátriumnitrit, hajthatjuk végre, de eljárhatunk oly módon is, hogy a nitrozálást valamilyen 1—6 szénatomos alkilnitrittel, előnyösen tercierbutilnitrittel vagy amilnitrittel egy közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamilyen halogénezett 1—6 szénatomos alifás szénhidrogénben, mint amilyen a diklórmetán, 1—2 csepp 1—6 szénatomos alifás alkoholban oldott sav, előnyösen etanolos sósav jelenlétében, végezzük el. A találmány szerinti 4 lépéses eljárást az egyes közbenső termékek elkülönítése, kristályosítása és azonosítása nélkül, egyetlen lépésben is végrehajthatjuk. Az eljárás bármely lépésében a reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően. Amenynyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel különíthetjük el. Amennyiben a tennék az oldatban marad, az oldatot az esetlegesen kivált melléktermékek szűrése után vákuumban szárazra párolhatjuk, illetve valamilyen alkalmas oldószerrel a terméket az oldatból kicsaphatjuk, bázis esetén akár só alakban is, úgy hogy az oldathoz a megfelelő savat vagy annak valamilyen alkalmas oldószeres oldatát adjuk. Az oldatból a terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás módon is elkülöníthetjük. A közbenső lépések reakcióelegyeinek feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha amorf port, vagy olajat kapunk, ezt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
