181484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-bróm-15-hidroxiimino-e-homo-eburnán-származékok előállítására
3 181484 4 lik. Ennélfogva célul tűztük ki az la általános képletű vegyületek magasabb kitermeléssel járó, iparilag is alkalmazható új eljárásának kidolgozását. Azt találtuk, hogy szükségtelen a II általános képletű vegyületek brómozásakor kapott Illa és Illb általános képletű bróm-származék keverékét preparatív rétegkromatográfia vagy az ezen molekulák esetében nehezen kivitelezhető szelektív kristályosítás segítségével egymástól elkülöníteni, és a Illa általános képletű 11-bróm-származékot az elkülönítést követően nitrozálni. Ugyanis magát a Illa és Illb általános képletű 9- és 11-helyzetizomer-bróm-származék elegyét is lehet, mégpedig igen egyszerűen és jó kitermeléssel nitrozálni. A keletkezett la és Ib általános képletű 9- és 11-bróm-hidroxiimino-származék keverékéből viszont a kívánt la általános képletű 11 -bróm-származékot a lia és Ilb általános képletű vegyületek hasonló elválasztásához képest már lényegesen előnyösebben lehet valamilyen alkalmasan megválasztott oldószerpár segítségével, egyszerű szelektív kristályosítással elkülöníteni. így sikerül továbbá kiküszöbölni az iparban nehézkesen megvalósítható preparatív rétegkromatográfiás szétválasztási módszert is. A találmány szerinti eljárás további igen jelentős előnye, hogy a II általános képletű vegyületre vonatkoztatott összkitermelés szinte megduplázódik, és az la általános képletű vegyületet gyakorlatilag izomermentesen sikerül előállítani. A II általános képletű vegyületek brómozását előnyösen elemi brómmal végezzük. A brómozást valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre. Ilyen oldószerek lehetnek például az apoláris szerves oldószerek, így a halogénezett alifás szénhidrogének, mint amilyen a kloroform, diklórmetán stb., vagy a poláris szerves oldószerek, így a szerves savak, mint amilyen a jégecet stb. Oldószerelegyként alkalmazhatunk valamilyen apoláris és poláris szerves’oldószerből készített elegyet, például metilénklorid-jégecet elegyet is. Ha a brómozást valamilyen apoláris és poláris szerves oldószerelegyben, például egy halogénezett alifás szénhidrogénben és valamilyen alkánkarbonsav elegyében végezzük, a reakciót adott esetben célszerűen egy Lewis sav jelenlétében hajtjuk végre. Lewis savként például vas(III)kIoridot, cinkkloridot, alumíniumkloridot, óntetrakloridot, bórtrifluoridot stb. használhatunk. A brómozás során a Illa és Illb általános képletű vegyületeken kívül kis mennyiségű 10-bróm-14-oxo-E-homo-eburnán-származék is keletkezik. Gázkromatográfiás méréseink szerint a brómozott keverék összetétele körülbelül 74% Illa általános képletű 11-bróm-, 23% Illb általános képletű 9- -bróm- és 3% 10-bróm-14-oxo-E-homo-eburnán-származék. A Illa és Illb általános képletű vegyületek elegyének valamilyen tercier-alkil-nitrittel végrehajtott reakcióját előnyösen egy alkalikus szer, például egy alkálifém-tercier-alkoholát, mint amilyen a lítium-, a kálium- vagy a nátrium-terc-butilát, jelenlétében valamilyen közömbös szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol, toluol stb., hajthatjuk végre. Az la és Ib általános képletű vegyületek szétkristályosít ását valamilyen apoláris aprotikus és poláris protikus oldószer alkalmasan megválasztott arányú és mennyiségű elegyével végezzük. Apoláris aprotikus oldószerként például va!amilyen, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített, alifás vagy aromás szénhidrogént, mint amilyen a benzol, toluol, metilénklorid, kloroform stb., poláris protikus oldószerként valamilyen 1—6 szénatomos alifás alkoholt, mint amilyen a metanol, etanol stb., használhatunk. A szelektív kristályosításra alkalmazott aprotikus és a protikus oldószerek egymáshoz viszonyított súlyaránya 1 : 1 és 1 : 1,6, előnyösen 1 : 1 és 1 : 1,33 érték közé esik. Az alkalmazott aprotikus, illetve protikus oldószereknek a szelektíve kristályosítandó keverékre vonatkoztatott súlyaránya 1— 1,6, illetve 1,1—1,7, előnyösen 1—1,43, illetve 1,27—1,55 érték közé esik. A szelektív kristályosítás eredményessége például a céltermék 9-bróm-izomer tartalmának meghatározásával mérhető. A mérést gázkromatográfiásán végezzük. A termék a szelektív kristályosításra választott oldószerektől, azok egymás, valamint a kristályosítandó anyag súlyához viszonyított arányától függően 1,55—3,85% mennyiségű 9-bróm-származékot, előnyösen választott feltételek mellett azonban csupán 1,55% 9-bróm-származékot tartalmaz. így a kristályosítás valóban szelektívnek tekinthető. A szelektív kristályosítás anyalúgjának besűrítésével további la és Ib általános képletű anyagkeverék állítható elő, mely kis mennyiségű 10-bróm-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnán-származékot is tartalmaz. A keverékben gázkromatográfiás mérések szerint körülbelül 48% az la általános képletű 11-bróm-, 47% az Ib általános képletű 9-bróm- és 5% a 10-bróm-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnán-származék. Ez a keverék egyrészt újból visszavezethető a szelektív kristályosítási folyamatba, melynek eredménye gyakorlatilag csaknem 9-bróm-izomer mentes la általános képletű 11-bróm-származék és ezáltal az eljárás gazdaságossága megnő, másrészt keverék alakjában is tovább alakítható, és ezáltal más gyógyhatású termékek előállításában hasznosítható. A találmány szerinti eljárással kapott racém vagy optikailag aktív la általános képletű vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. A találmány szerinti eljárással előállított valamely racém vagy optikailag aktív la általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatunk. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a kénsav, a foszforsav; a perhalogénsavak, mint amilyen a perklórsav; a szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, aimasav, szalicilsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav; az alkil-szulfonsavak, mint amilyen a metán-szulfonsav; aril-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav; a ciklohexil-szulfonsavak; az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutaminsav stb. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja értelmében a savaddíciós sóképzést az la általános képletű vegyület szelektív kristályosításával egyidejűleg hajtjuk végre, mégpedig a következő módon. A nitrozálási reakcióban kapott nyers la és Ib általános képletű vegyületek keverékét a megfelelően választott mennyiségű és arányú aprotikus és protikus oldószerelegyben feloldjuk, majd ehhez az oldathoz adagoljuk a megfelelő savnak a szelektív kristályosításra alkalmazott protikus oldószerrel készített oldatát. Ekkor az oldatból közvetlenül az la általános képletű vegyület megfelelő savaddíciós sója válik ki szelektíven. A találmány szerinti eljárással mind racém, mind optikailag aktív la általános képletű vegyületeket is előállíthatunk az alkalmazott kiindulási anyagtól függően. A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
