181479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-(-)-2-(4-Hidroxifenil) -glicin előállítására
MAfiYAlt SZABADALMI 181479 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS A SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: W ÊS Bejelentés napja: 1978. VI. 14. (Cl—1834) NSZO3 C 07 C 101/30 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. XI. 29. Megjelent: 1985. VIII. 31. ff 1 Feltalálók: dr. Tőke László vegyészmérnök, dr. Fogassy Elemér vegyészmérnök, dr. Ács Mária vegyészmérnök, Faigl Ferenc vegyészmérnök, Garamszegi Ferenc vegyészmérnök, Budapest Szabadalmas: CH1NOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás D-(-)-2-(4-hidroxifenil)-glicin előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás nagy optikai tisztaságú D(—)-2-(4-hidroxifenil)-glicin racém 2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril aszimmetrikus transzformáció mellett d-borkősawal történő rezolválása, a kapott D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarát elkülönítése, majd önmagában ismert módon savas kezeléssel végrehajtott hidrolízise útján történő előállítására. A célvegyület az antibiotikum-gyártás egyik fontos intermedierje. Az ismert eljárások egy része a DL-2-(4-hidroxifenil)-glicinböl indul ki. Ismeretes olyan eljárás (2 501 957 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) melyben a racém aminosav enantiomerjének a p-toluol-szulfonsavas sóját indukált kristályosítással rezolválják és így jutnak a D-izomerhez. Mások szerint (2 552 931 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali írat) a hidrobromid sóval járnak el hasonlóan. Japán szerzők (2 540 735 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) a racemátot D-3-bróm-kámfor-10-szulfonsavval rezolválják. ' Más eljárások szerint a racém aminosavat az aminocsoporton acilezik és a kapott racém savat rezolválják (2 147 620 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat, 3 796 748, 3 803 213 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 2 355 785 és 2 449 492 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). A leggyakoribb eljárások az aminosav karboxil-csoportjának megfelelő különböző származékok rezolválását oldják meg valamilyen savas rezolválóágenssel. így az észterek re-2 zolválását d-borkősavval, illetve benzoil-d-borkősavval is leírták (2 345 302 és 2 309 180 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). Az utóbbiban ismertetik, hogy a rezolválás során a reakcióelegyben jelenlevő karbonilvegyületek hatására a racemát L-izomer tartalma is átalakul D-izomerré és így a hagyományos rezolválással szemben kétszeres termeléshez juthatnak és az észter racemátra számított termelés 40—80%. A nitrilek rezolválását is többen leírták (154410 sz. magyar szabadalmi leírás és az 1 388 349 sz. angol szabadalmi leírás). így etilacetátban rezolválták a DL-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitrilt d-borkősavval és legfeljebb 40%-os termeléssel jutottak a D-izomerhez. Mások, hasonlóan az észterek rezolválásához olyan eljárást dolgoztak ki, melynek során a reakcióelegyben a nitril L-izomerje is D-izomerré alakul és így igen jó termelést értek el [Org. Prep. Proced. Int., 8(4) 149. (1976)]. Ezek az eljárások a racém ánizsaldehídből indultak ki és a racém nitrilt Strecker reakcióval állították elő. A racém nitrilt d-borkősavval rezolválták és transzformálták és a D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot kapták 80%-os termeléssel. A hemitartarátot 82%-os termeléssel D (—)-2-(4-metoxifenil)-glicinné hidrolizálták és ezt a terméket demetilezték. Az így kapott D-(-)-2-(4-hidroxifenil)-gticin termelése az ánizsaldehidre számítva 50%-os. Végül a racém amidot is rezolválták (2 655 624 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) L-N-acetil-fenilglicinnel. Mint az a fenti összeállításból is kitűnik, a D-(—)-2-(4- -hidroxi-fenil)-glicin különféle előállításai ánizsaldehídből indulnak ki, majd a kapott racém nitrilt, illetve valamilyen, 5 10 15 20 25 30 181479
