181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
19 181457 20 kuumban eltávolítjuk és a vizes oldatot XAD—2 jelzésű gyantából készült, 20-szor 140 mm méretű oszlopra visszük fel. 100—100 cseppből (6—7 ml) álló frakciókat szedünk ionmentesített vízzel eluálva és az eluátumot folyamatosan ibolyántúli fénnyel vizsgálva. Az ibolyántúli fényt erősen abszorbeáló anyag a 3—5. frakciókkal kezd eluálódni és rendszerint a 25—30. frakciókkal fejeződik be eluálása. A kezdetben elkülönített frakciókat megvizsgáljuk abból a szempontból, hogy kizáijuk azokat, amelyek túl erősen abszorbeálnak a 270—280 mp régióban. A többi frakciót öszszeöntjük, majd liofilizáljuk. Ha ezt a liofilizált anyagot 10,0 ml ionmentes vízben oldjuk és méijük 298 mp-nél ibolyántúli fényben mutatott abszorpcióját, akkor a kívánt termék, azaz a 9 vegyidet 10—30%-os hozama észlelhető. L) lépés — A racém keverék rezolválása Az előállítani kívánt (5R, 6S, 8S)- és (5S, 6R, 8R)-3-(2- -amino-propiltio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-1 -aza-2-karboxi-biciklo(3.2.0)hept-2-énekből álló racém keverék 20% etanolt tartalmazó vízzel készült oldatához ekvimoláris menynyiségben vett treo-S-(4-nitro-fenil)-2-amino-propán-l,3- -diolt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük és ezután lehűlni hagyjuk. Amikor a kristályosodás befejezettnek, illetve teljesnek tűnik, az anyalúgot pipettával óvatosan leszívjuk, a visszamaradó kristályokat pedig szűrőn minimális mennyiségű jéghideg 20% etanolt tartalmazó vízzel mossuk. Az anyalúg és a mosóoldat egyesítésekor kapott elegyet ezután hűtőszekrényben 18 órán át állni hagyjuk, amikor a másik enantiomer sója válik ki. Ezt a sót szűréssel elkülönítjük, majd ugyancsak kis mennyiségű jéghideg 20% etanolt tartalmazó vízzel mossuk. A sókat különkülön vízzel felvesszük, majd XAD—2 gyantából készült oszlopokra felvisszük, az oszlopokat vízzel eluálva és az eluátumokat ibolyántúli fénnyel figyelve. Az aromás amin visszamarad az oszlopban, míg a kívánt izomerek az eluát um ban jelennek meg és így az eluátum bepárlása útján a kívánt (5R,6S,8S)-izomer, illetve (5S,6R,8R)-izomer kapható. A következő példában a találmány szerinti eljárásnak azt az előnyös foganatosítási módját mutatjuk be, amikor sztereoszelektív módon dolgozunk. Kiindulási anyagként a későbbiekben még ismertetett módon előállítható optikailag tiszta izomer formájában a 23 4-vinil-2-azetidinont használjuk. Ez a vegyület tehát kétféle izomer formájában lehet, vagyis 23 (5R) és 23 (5S) izomer lehet. A következő példában mindegyik közbenső terméket az előbb említett sztereokémiái megnevezési módszer szerint fogjuk említeni. 13. példa A) lépés A 24 (5S) vegyület, azaz l-(terc-butil-dimetil-szilil)-4-vinil-2-azetidinon előállítása (AA reakcióvázlat) Nitrogéngázatmoszférában 0°C-on 1,153 g 23 (5S) vegyület (11,89 millimól) és 1,82 ml trietil-amin (13,08 mjllimól) vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 1,885 g terc-butil-dimetil-klór-szilánt (12,48 millimól) adunk, amikor is azonnal voluminózus fehér csapadék jelenik meg. A csapadékos elegyet ezután 1 órán át keverjük, miközben fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután 30 ml metilén-klorid és 90 ml hideg kálium-dihidrogén-foszfát-oldat között megosztjuk, a vizes fázist pedig 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist ezután 30—30 ml vízzel négyszer, végül pedig 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kapott metilén-kloridos oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szüljük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,25 g mennyiségben színtelen folyadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektram (CDC13): x 6,23—5,10 (m, CH=CH2), 4,07 (hét vonalas m, J=8,6 és 3 Hz, C—4H), 3,35 (dd, J = 15 és 6 Hz, C—377cisz C—4H-ig), 2,73 (dd, J = 15 és 3 Hz, C—3 H, transz C—4ff-ig), 0,98 [s, (CH3)3Si], 0,23 (s) és 0,18 [s, (CH3)2Si], A fentiekben ismertetett módon eljárva állítható elő a 24 (5R) izomer. B) lépés A 25 (5R, 6S, 8R és S) és a 25 (5R,6R,8R és S) vegyületek, vagyis az l-(terc-butil-dimetil-szilil)-3-(l-hidroxi-etil)-4- vinil-2-azetidinon előállítása (AB reakcióvázlat) Nitrogéngázatmoszférában —75 !C-on 7,82 millimól frissen készített lítium-diizopropil-amid 36 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 1,5 g 24 (5S) vegyület (7,11 millimól) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a képződött lítium-enolát sárga színű oldatát 16 perc elteltével 1,59 ml acetaldehiddel (28,4 millimól) kezeljük. Újabb 10 perc elteltével a reakcióelegyet 30 ml telített vizes ammónium-klorid-ol.dattal hirtelen leöntjük, majd 50 ml, ezután pedig 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk, sárga olajként a nyers terméket kapva. Szilikagélen végzett kromatografálással — eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó kloroformot használva — a címben jelzett izomerkeveréket kapjuk termékként. Analóg módon állíthatók elő a 25 (5S, 6R, 8R és S) és a 25 (5R,6S,8R és S) izomerek is. C) lépés A 26 (5R,6S,8S) és 26 (5R,6S,8R) vegyületek, azaz tulajdonképpen az l-(terc-butil-dimetil-szilil)-3-[l-(4-nitro-benzil)-karbonildioxi-etil]-4-vinil-2-azetidinon előállítása (AC reakcióvázlat) Nitrogéngázatmoszférában —78 °C-on 56 mg25(5R,6S,8R) és 25 (5R,6S,8S) vegyület (0,220 millimól) 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 2,4 mólos hexános n-butil-lítium-oldatból 101 pl-t (0,242 millimól), majd 5 perc elteltével 52 mg klórhangyasav-4-nitro-benzilészter (0,242 millimól) vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Ugyanezen a hőmérsékleten 55 percen át végzett keverés után a reakcióelegyhez 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 91 mg sárga olajat kapunk, amelyet preparativ vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetünk alá szilikagél-lemezen, futtatószerként 5% etil-acetátot tartalmazó kloroformot használva. így 54%-os összhozammal a címben jelzett izomerkeveréket kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a 26 (5R,6R,8S) és 26 (5R,6R,8R) diasztereoizomerek, ha kiindulási anyagként 25 (5R,6S,8R és S) helyett ekvivalens mennyiségben 25 (5R,6R,8R és S) vegyületet használunk. Ugyancsak a fentiekben ismertetett módon állíthatók elő az alábbi diasztereoizomerek: 26 (5S,6R,8R), 26 (5S,6R,8S), 26 (5S,6S,8R) és 26 (5S,6S,8S). D) lépés A 27 (5R,6S,8R) vegyület, azaz 3-[l-(4-nitro-benzil)-kar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
