181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
29 181457 30 szobahőmérsékleten (25 °C) egy óráig keverjük, majd 9,6 g nátrium—hidrogénszulfitot adunk hozzá és a keverést további 5 percig folytatjuk. Ezután 40 g szilikagélt és 40 g száraz magnéziumszulfátot tartalmazó oszlopon leszűrjük, majd az oszlopot körülbelül 600 ml acetonitrillel több részletben átmossuk. A szűrletet N2 atmoszférában 130 ml térfogatra betöményítjük. Ehhez a nyers aldehidet tartalmazó oldathoz 0 °C-on, N2 atmoszféra alatt 9,64 g (37,7 mmól) p-nitrobenziloxikarbonil-aminoetántio!t adunk hozzá, amit a 12. példa B lépése szerint készítünk. Az elegyhez keverés közben 8,0 ml (63,4 mmól) (mólsúly 142, sűrűség 1,125) bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Az elegyet 1,5 óráig 0 °C-on tartjuk, majd 69 g K2HP04—500 ml víz és 700 ml etilacetát (EA) jéghideg elegyébe öntjük, keverés közben. A képződött rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist NaCl-al telítjük és további etilacetáttal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet N2 atmoszférában betöményitjük, majd nagy-vákuumban ledesztillálva nyers (12/1) képletű vegyületet kapunk. A terméket 450 g szilikagélen kromatografáljuk (az oszlop-magasság 48 cm, átmérő 5,5 cm) CHCI3 alkalmazásával, majd növekvő mennyiségű fém-hidroxidot (MeOH) tartalmazó CHCl3-al eluáljuk (0—4% MeOH/CHCl3). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, N2 áramban betöményítjük és nagy-vákuumban ledesztilláljuk (12/1) képletű terméket kapunk. B) lépés p-nitrobenziloxi-karbonilamino-etántiol előállítása (AO reakcióvázlat) 600 ml dietiléter és 75 ml víz elegyéhez jégfürdőn, keverés közben 3,2 g (28,1 mmól) ciszteamin-hidrokloridot adunk (mólsúly 114). Az oldathoz 75 ml vízben oldott 7,14 g (85 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. A jégfürdőt eltávolítjuk, és szobahőmérsékleten 270 ml dietiléterben oldott 6,75 g (216 mmól) klórhangyasav p-nitrobenzilésztert (mólsúly 216) adunk hozzá cseppenként, körülbelül 1 óra leforgása alatt. A hozzáadás befejezte után 10 perccel a rétegeket szétválasztjuk. Az éteres fázist 150 ml 0,25 N HC1- el, majd 200 ml sós vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat 100 ml dietiléterrel alaposan átmossuk. Az egyesített éteres fázisokat vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és N2 áramban betöményítjük. A kristályos maradékot kis mennyiségű éterrel elfolyósítjuk, leszűrjük és a kapott enyhén sárgás kristályokat nagy-vákuumban szárítjuk. 4,7 g p-nitrobenziloxikarbonil-aminoetantiolt kapunk, kitermelés 65%. NMR (CDC13) 8,18 (d, J = 8Hz, a nitro-csoporttal orto helyzetű aromás protonok), 7,47 (d, J=8 Hz, nitro-csoporttal méta helyzetű aromás protonok), 5,27 (—NH—), 5,20 (s, —CH2— p-nitrofenil), 3,40 (m, —CH2—NH—), 2,67 (m, —CH2—SH), 1,35 (/, J=8,5Hz, —Sh) TMS-ból IR (CHC13 oldat) karbonil-csoport ~ 1725 cm 4 M. S. — molekuláris ion—256, (M—47) 209-nél (M—136) 120-nál p-nitrobenzil 136-nál C) lépés (AP reakcióvázlat) 4A Linde molekulárszűrővel szárított 14,2 g pentánhoz 0,5 ml (9,75 mmól) brómot adunk. 5 g (6,02 mmól) (12/1) képletű vegyületet (mólsúly=830) feloldunk lítium-alumínium-hidridből (LAH) frissen desztillált 58 ml tetrahidrofuránban (THF) és 3A1 /16" Linde molekulárszűrővel vízmentesített 65 ml dietiléterben. Ehhez az oldathoz 0 °C-on, nitrogénatmoszférában keverés közben, cseppenként hozzáadjuk a fenti 0,67 mólos bróm oldat 10ml-ét (6,6 mmól). A kapott elegyet 10 percig 0 °C-on állni hagyjuk, majd 5 perc elteltével 0°C-on 0,67 ml (6,6 mmól) ciklohexánt adunk hozzá (mólsúly = 82, sűrűség=0,81). További 5 perc múlva 0 °C-on 1,7 ml (12,3 mmól) trietilamint (mólsúly 101, sűrűség =0,729), majd rögtön utána 40 ml jéghideg dimetilformamidot (DMF) adunk hozzá, amit vízmentes CaS04-ről desztilláltunk 40 Hgmm nyomáson és 4A Linde molekulárszűrő felett tároltuk. A hozzáadás befejeztével a jégfürdőt eltávolítjuk, és a keverést szobahőmérsékleten további 2 és Va óráig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután keverés közben 12,6 ml 1 mólos KH2P04,160 ml víz és 500 ml (EA) jéghideg oldatába ö* űk. A képződött rétegek elválasztása után a vizes fázist ná un -kloriddal telítjük, majd EA-al ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel egyszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűijük és N2 áramban betöményítjük. A koncentrátumot nagy vákuumban bepárolva megkapjuk a (12/2) képletű vegyületet. A terméket 45 cm magas, 4,5 cm átmérőjű 250 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk CHCl3-ban, és növekvő arányú MeOH-t tartalmazó CHCl3-al eluáljuk. (0—3% MeOH/CHCl3). A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, N2 áramban betöményítjük és nagyvákuumban szárítjuk. A szennyezett frakciókat szdlikagéllet újra kromatografáljuk, növekvő mennyiségű EA-ot tartalmazó CHCl3-al (0—25% EA/CHC13) ( 12/2) képletű vegyületet kapunk. D) lépés (AQ) reakcióvázlat) A 12. példa E lépése szerint előállított di-(p-nitrobenzil)ketomalonát (mólsúly 388) 2,48 g-ját (6,39 mmól) feloldjuk 400 ml forró vízmentes toluolban és keverés közben 20 ml THF-ben (LAH-ról desztillált) és 40 ml vízmentes toluolban oldott 2,52 g (4,39 mmól) 2 képletű vegyületet adunk hozzá. Miután az oldószer egy részét elforraltuk, további vízmentes toluolt adunk hozzá, és az azeo-szárítási eljárást háromszor megismételjük. Az oldatot ezután három óráig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. További toluolt forralunk el róla, míg az oldat térfogata addig csökken, hogy csapadék kiválása kezdődik meg. A teljes melegítési idő hossza körülbelül 2 és Vi óra. A tiszta, sárga reakcióelegyet levéve az olajfürdőről N2 atmoszféra alá helyezzük, ami rögtön zavarosodást okoz. Miután az elegyet sárga olaj konzisztenciáig betöményítjük, a maradékot CH2Cl2-ben feloldjuk, és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszüljük és N2 atmoszférában addig töményítjük, míg (12/3) képletű vegyületet kapunk. Az anyagot 250 g szilikagéllel töltött 43 cm magas és 4,5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk CHC13 alkalmazásával. 500 ml 0,5%-os MeOH/CHCl3-al eluáljuk, majd az eluálást 1% MeOH/CHCl3-al folytatjuk. A feleslegben lévő reagens megjelenése után azokat a frakciókat amelyek a (12/3) képletű vegyületet tartalmazzák, összegyűjtjük és N2 áramban betöményítjük, majd nagy-vákuumban szárítjuk. A (12/3) képletű vegyületet és a megfelelő cisz tienol-étert tartalmazó későbbi frakciókat újra kromatografáljuk szilikagélen, és így további (12/3) képletű vegyületet kapunk. E) lépés Di-p-nitrobenzil-ketomalonát előállítása (AR reakcióvázlat) 100 g (0,46 mól) p-nitrobenzil-bromid, 28,6 g (0,275 mmól) malonsav és 750 ml etanol elegyét addig melegítjük keverés közben gőzfürdőn, amíg tiszta oldat keletkezik. 200 ml vízben oldott 33 g (körülbelül 0,6 mól) 85%-ánál tisztább KOH-ot adunk hozzá óvatosan, keverés közben. További 200 ml vizet adunk hozzá, és a két fázisra szétvált rendszert visszafolyató hütő alkalmazása mellett 1,8 óráig me5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
