181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
25 181457 26 A vegyület sorszáma Rs R’ —SR8 KonfigU; ráció ció X max NMR-spektrum (Ő-ban kifejezett eltolódások) 8-helyzetű ch3 5-helyzetű CH Egyéb NH II 29 CH3CH(CH)— H II —SCH(CH3)CH(CH3)NHCH R, S2) 299 NH II 30 CH3CH(CH)— H II —SCH(CH3)CH2N(CH3)CH 298 1,28 4,26 CH—CH3 :1,33, 1,34 31 ohch2 ch3 —S(CH2)2NH2 298 * 1 a két metilcsoport azonos térállású 2 a két metilcsoport eltérő térállású 16. példa Gyógyászati készítmények előállítása Egy ilyen dózisegységet kapunk, ha 3-benziltio-2-karboxi-6-( 1 '-hidroxi-etil)-7-oxo-1 -aza-biciklo(3.2.0)-hept-2-énnek 20 mg laktózzal és 5 mg magnézium-sztearáttal alkotott ekvimoláris keverékét (összsúlya 145 mg) 3. számú zselatinkapszulákba töltjük. Hasonló módon, de például több hatóanyagot és kevesebb laktózt hasznosítva állíthatók elő ugyancsak összesen 145 mg anyagot tartalmazó 3. számú zselatinkapszulák. Ha összesen több, mint 145 mg anyagot akarunk kapszulázni, akkor nagyobb kapszulákat hasznosítunk. Egyéb gyógyászati készítményekre az alábbi receptszerű összeállításokat adjuk meg. Tabletta Komponens Tablettánkénti 3-benziltio-2-karboxi-6-( 1 '-hidroxi-etil)-7-oxo-1 -aza-biciklo(3.2.0)mennyiség hept-2-én 125 mg kukoricakeményítő1 6 mg dikalcium-foszfát 192 mg laktóz1 192 mg magnézium-sztearát 800 mg-hoz szükséges mennyiség 1 amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőség A hatóanyagot összekeverjük a dikalcium-foszfáttal, a laktózzal és a kukoricakeményítő felével. A keveréket ezután 15%-os kukoricakeményítő-pasztával (6 mg) granuláljuk, majd durva szitálásnak vetjük alá. A kapott szemcséi!et 45 “Cion szárítjuk, majd 16. számú szitán szitáljuk. A szemcsékhez ezután hozzáadjuk a kukoricakeményítő maradékát, illetve a magnézium-sztearátot és az ekkor kapott keverékei 800 mg súlyú, közel 10 mm-es átmérőjű tablettákká sajtoljuk. Parenterális oldat (ampullákba csomagolva) 3-benziltio-2-karboxi-6-( 1 '-hidroxi-etil)-7-oxo-1 -aza-biciklo(3.2.0)hept-2-én 1 500 mg injektálásra alkalmas steril víz 2 ml Szemcsepp 3-benziltio-2-karboxi-6-( 1 '-hidroxi-etil)-7-oxo-1 -aza-biciklo(3.2.0)hept-2-én 100 mg hidroxipropil-metil-cellulóz 5 mg steril víz 1 ml-hez szükséges mennyiség Fülcsepp 3-benziltio-2-karboxi-6-( 1 ’-hidroxi-etil)-7-oxo-1 -aza-biciklo(3.2.0)hept-2-én 100 mg benzalkónium-klorid 0,1 mg steril víz 1 ml-hez szükséges mennyiség Topikális kenőcs 3-benziltio-2-karboxi-6-(l'-hidroxi-etil)-7-oxo-1 -aza-biciklo(3.2.0)hept-2-én 100 mg polietilénglikol 40001 400 mg polietilénglikol 4001 1,0 g 1 amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőség A fenti készítményekben a hatóanyagot adott esetben más ismert, biológiailag hatásos komponensekkel, így például olyan baktericidekkel együtt használhatjuk, mint például a Lincomycin, egy penicillinféleség, Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin, Neomycin, Colistin vagy KanamyCin, vagy pedig másféle gyógyhatású vegyületeket, például Probenicidet adagolhatunk. 17. példa 8-oxo-2,2-dimetil-7a-izopropil-3-oxa-1 -aza-biciklo(4,2,0)oktán előállítása (XIX képletű vegyület) 20 ml THF-t N2 atmoszféra alatt 1,54 ml diizopropilaminnal kezelünk és —78 °C-ra hűtjük. 5,6 ml hexánban oldott 1,97 mól n-butillítiumot adunk hozzá cseppenként 5 perc alatt. A reakcióelegyet —78 °C-on 10 percig keverjük, majd 15 ml THF-ban oldott 1,55 g 8-oxo-2,2-dimetil-3-oxa-l-azabiciklo(4,2,0)oktánt adunk hozzá cseppenként 5 perc alatt. Újabb 10 perc múlva 1,97 ml hexametilfoszforamidot adunk hozzá. Az elegyet további 10 percig keverjük, majd 2 ml izopropiljodiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet - 78 °C-on 15 percig keverjük, 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni és itt is 15 percig keverjük. A reakcióelegyet EtOAc-al hígítjuk, 7-es pH-jú foszfát-pufferrel egyszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva és 25%-os EtOAc—C6H6 eleggyel eluálva 8-oxo-2,2- -dimeíiI-7a-izopropil-3-oxa-1 -azabiciklo(4,2,0)-oktánt kapunk. |i ir.: 5,7 (ß-laktäm). NMR 8:0,96d, l,06d (CH3—C—H): 1,4S, 1,76S (gem dime-1,9m (C—5H); 2,59d—d(C—7H); 3,33m (C—6H); 3,83d—d(C-^H). 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
