181450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás auron-származékok előállítására
5 181450 6 Az R1, R2, R3, R*, R5 vagy R6 szubsztituensek közül bármelyik helyén tetrazol-5-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek továbbá oly módon is előállíthatok, hogy a megfelelő nitril-származékot magas forráspontú oldószerben, például dimetilformamidban, 100 C° feletti hőmérsékleten valamely, előnyösen nem-nukleofil aziddal, például trimetilszili-aziddal reagáltatjuk. A fenti reakciókkal a (Z)-izomereket kapjuk, amelyek ismert fotolitikus módszerekkel a megfelelő (E)-izomerekké alakíthatók. A találmány szerinti (I) általános képletű auron-származékok emlősök asztmás megbetegedéseinek megelőző kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek aktivitását a Journal of Physiology (London) 17, 251, (1952) irodalmi helyen ismertetett „Herxheimer” teszttel vagy a Mongar és Schild által a Journal of Physiology (London) 3, 207, (1956) irodalmi helyen, illetve a Brocklehurt által a Journal of Physiology (London), 52, 414 (1960) irodalmi helyen ismertetett „guinea-pig chopped lung test” módszerrel határoztuk meg tengeri-malacokon. A vegyületek ugyancsak aktívnak bizonyultak a „rat peritoneal anaphylaxis” tesztben [Orange, Stechschulte és Austen; Fed. Proc. 28, 1710 (1969)], mely patkányok allergiás reakcióin alapul a hasüregben. A „Herxheimer” vizsgálat a tengerimalacokon előidézett allergiás hörgőgörcsön alapul, mely nagymértékben hasonló az emberi asztmás rohamhoz. A hörgőgörcsöt előidéző közvetítők (mediátorok) igen hasonlók azokhoz, amelyek érzékennyé tett emberi tüdőszövetből antigén hatására felszabadulnak. A találmány szerinti vegyületek a „Herxheimer” vizsgálatban 25 mg/kg—200 mg/kg dózisban hatásosnak bizonyultak. A találmány szerinti vegyületek különböző módokon adagolhatok és erre a célra különböző formákban készíthetők ki. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösen orálisan adagolhatok. A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően orálisan, rektálisan, topikálisan, parenterálisan vagy injekciós úton adagolhatok, injekciók, tabletták, szögletes tabletták, sub-linguális tabletták, ostyák, elixírek, szuszpenziók, aeroszolok, kenőcsök, lágy és kemény zselatin kapszulák, kúpok, injekciós oldatok vagy szuszpenziók vagy injekciós oldatok készítésére alkalmas, segédanyagra adszorbeált sterilen csomagolt porok formájában. A kenőcsök például kb. 10% hatóanyagot tartalmaznak megfelelő vivőanyagban. Az injekciós oldatok és szuszpenziók a hatóanyagot fiziológiailag megfelelő közegben tartalmazzák. A fenti készítmények előállításához szükséges hordozóanyagok és segédanyagok a szakember számára jól ismertek. A találmány szerinti gyógyászati készítményekben például az alábbi hordozóanyagok alkalmazhatók: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitol, mannitol, propilénglikol, folyékony paraffin, vazelin, kaolin, füstölgő szilíciumdioxid, mikrokristályos cellulóz, kalciumszilikát, kovasav, polivinil-pirrolidon, ketosztearil-alkohol, keményítő, módosított keményítő, akácmézga, kalciumfoszfát, kakaóvaj, etoxilált észterek, arachis olaj, alginátok, tragantgyanta, zselatin, B. P. szirup, metilcellulóz, polioxietilén-szorbitán, monolaurát, etillaktát, metil- és propil-hidroxibenzoát, szorbitán-trioleát, szorbitán-szeszquioleát, és oleil-alkohol, valamint hajtóanyagok, mint triklór-monofluor-metán, diklór-difluor-metán és diklór-tetrafluor-etán. A tabletták a poralakú anyagoknak a tablettázó gép prés vagy lyukasztó részénél való összetapadását és kötődését elkerülendő síkosító anyagot is tartalmazhatnak. Ilyen célra például magnézium-, alumínium- vagy kalciumsztearátokat, talkumot vagy ásványi olajokat alkalmazhatunk. A találmány tárgyát képezik ennek megfelelően olyan gyógyászati készítmények, melyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyagokkal és adott esetben segédanyagokkal összekeverve. A találmány szerinti gyógyászati készítmények dózisegységek formájában készíthetők ki, az egyes dózisegységek előnyösen 5—500 mg hatóanyagot (parenterális adagolás céljára 5—50 mg, inhalációs célra 5— 50 mg és orális vagy rektális adagolás céljára 25—500 mg) tartalmaznak. A leírásban és igénypontban alkalmazott „dózisegység” kifejezés alatt fizikailag elkülönített egységek értendők, melyek a humán és állat gyógyászatban egységes dózisként alkalmazható minden egyes dózisegység a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez szükséges meghatározott menynyiségű hatóanyagot tartalmaz a megfelelő gyógyászati hígítóanyag, hordozóanyag és töltőanyag mellett. A napi dózis 0,5—200 mg/kg, előnyösen 1—20 mg/kg hatóanyag; az adott esetben beadagolt (I) általános képletű auron-származék mennyisége természetesen a beteg állapotától, az adagolt hatóanyagtól, az adagolás módjától stb. függ, ezért a fent megadott dózis-határ nem jelentheti a találmány korlátozását. A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy a találmány tárgyát a példákra korlátoznánk. 1. példa (Z)-4'-karboxi-2-benzilidén-5-metilbenzofurán-3(2H)-on előállítása 8,73 g (0,05 mól) co-klór-2-hidroxi-5-metil-acetofenont [Chem. Bér. 41, 4271 (1908)] és 7,5 g (0,05 mól) 4-karboxi-benzaldehidet 100 ml etanolban oldunk és a reakcióelegyet 60 C°-ra melegítjük. A reakcióelegyhez keverés közben lassan hozzáadjuk 4 g (0,1 mól) nátriumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát, amikor is a reakcióelegy színe mélypiros lesz. A reakcióelegyet 1 órán át 60 C°-on tartjuk, a kivált halványsárga csapadékot egy további órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót 0C°-ra hütjük, majd 5 M sósavval megsavanyítjuk. A kapott halványsárga színű kivált anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, majd dioxánból átkristályosítjuk. A halványsárga színű tűs kristályos cím szerinti termék olvadáspontja 288—290 C° (bomlik), kitermelés: 34%. 2—5. példák Az alábbi vegyületeket azonos módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási benzaldehidet és klór-acetofenont alkalmazva: (Z)-2'-karboxi-2-benzilidén-5-metil-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 187—189 C°, kitermelés 35%; (Z)-2'-karboxi-2-benzilidén-6-metil-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 196—198 C° (bomlik), kitermelés 67%; (Z)-2'-karboxi-2-benzilidén-nafto[2,l-b]furan-3(2H)-on, olvadáspont: 207—208 C°, kitermelés 28%; (Z)-4'-karboxi-2-benzilidén-5-izopropilbenzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 262—263 C°, kitermelés 38%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
