181444. lajstromszámú szabadalom • Eljátá O-nitro -fenil-tiokarbamil-karbamátok előállítására
3 181444 4 anthelmintikus hatású 3-(karbalkoxi-amino)-lH-2,l,4-benzotiadiazin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új (II) általános képletű vegyületek különösen jó hatást mutatnak számos élősdi féreg, például Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostonum, Hyostrongylus, \nkylostoma, Skaris és Heterakis fajok ellen Különösen jó hatásúak e vegyületek a gyomorbéltraktusban élősködő Strongylida-fajok ellen amelyek elsősorban a kérődző állatokat támadják meg Hatásosak továbbá e vegyületek a májmétely ellen is. A (II) általános képletű vegyületeket erre alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokkal, illetőleg oldószerekkel készített gyógyszerkészítmények alakjában, orális vagy szubkután úton alkalmazhatjuk a gyógyászatban; az említett két alkalmazási mód közül az adott körülményeknek megfelelően lehet a kedvezőbbet megválasztani. A (II) általános képletű hatóanyagokat a kezelendő eset fajtájától és súlyosságától függően 1 kg testsúlyra számítva 0,5 mg és 50 mg közötti adagban alkalmazhatjuk, 1—14 napon keresztül. Orális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, porok, szemcsézett készítmények vagy paszták alakjában készíthetjük el a gyógyszerkészítményeket, amelyek a hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok és segédanyagok, mint keményítő, cellulózpor, talkum, magnézium-sztearát, cukor, zselatin, kalcium-karbonát, finom eloszlású kovasav, karboximetil-cellulóz vagy hasonló anyagok kíséretében tartalmazzák. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 29,4 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilint 30 ml metil-izocianáto-formiátban keverés közben 1 óra hosszat melegítünk 100 °C hőmérsékleten. Lehűlés után 30 °C hőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk összesen 200 ml diizopropilétert, majd az elegyet jégfürdőben lehűtjük és a kivált 2-nitro-4- -fenoxiszulfonil-fenil-tionokarbamoil-metil-karbaminátot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott tennék elegendő tiszta a továbbfeldolgozás céljaira. 25 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-fenil-tionokarbamoil-metil-karbaminátot kapunk, op. 137 °C. A 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilin előállítása céljából 54 g 3-nitro-4-klór-benzolszulfonsav-fenilésztert 500 ml dioxánban ammónia-gázzal reagáltatunk 5 atm túlnyomáson, 50 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz 200 ml 1: 1 arányú metanol—víz elegyet adunk, amikoris rövid idő alatt szilárd csapadék képződik, ezt szűréssel elkülönítjük. Az így kapott nyers terméket metanolból és benzolból átkristályosítjuk; 28 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilint kapunk, amely 104 'C-on olvad. A 3-nitro-4-klór-benzolszulfonsav-fenilésztert oly módon állítjuk elő, hogy 51 g 3-nitro-4-klór-benzolszulfonsav-kloridhoz 18,8 g fenol 120 ml acetonnal készített oldatát adjuk, majd hűtés közben, 10 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten 28 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten még néhány óra hosszat keverjük, majd vizet adunk hozzá, amikor is olajszerű tennék válik ki; ezt éterrel extraháljuk. Az éteres kivonat bepárlási maradékát metanolból átkristályosítjuk, ily módon 54 g 3-nitro-4-klórbenzolszulfonsav-fenilésztert kapunk, amely 71 °C-on olvad. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával t következő példákban megadott termékeket is: 2 példa 2-Nitro-4-(3-trifluormetil-fenoxiszulfonil)-anilinből (op.: 131 °C) 2-nitro-4-(3-trifluormetil-fenoxiszulfonil)-fenil-tiokarbamoil-metilkarbamátot állítunk elő op - 157 °C 3. példa 29,4 g 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-anilint 30 ml izotioacianáto-hangyasav-metilészterben keverés közben 1 óra hosszat melegítünk 100 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 30*C ra hagyjuk lehűlni és fokozatosan összesen 200 ml diizopropil-étert adunk hozzá. Az elegyet jégfürdőben hűtjük és a kivált 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-fenil-tiokarbamoil-metilkarbamátot leszívatással történő szűrés útján elkülönítjük. MetilgliKO es metanol elegyéből történő átkristályositás után 30 g 2-nitro-4-feniiszulfoniloxi-fenil-tiokarbamoil-metilkarbamátot kapunk, op. 134 °C. A 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-anilin-előállítása céljából 15,4 g 3-nitro-4-amino-fenolhoz 100 ml acetonban 14 ml trietil-amint keverünk, majd jégfürdőben történő hűtés közben 17,6 g benzolszulfonsav-klorid 30 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérséklete eközben meg ne haladja a 20 °C-t. Az elegyet azután szobahőmérsékleten még 3 óra hosszat keverjük, majd a trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metanollal elkeverjük és újból leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd terméket metanollal mossuk és megszárítjuk. így 18,2 g 2-nitro-4-fenilszulfoniloxi-anilint kapunk, amely 140 °C-on olvad. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő az alább megadott megfelelően helyettesített kiindulási anyagból, a következő példában leírt vegyületet: 4. példa 2-Nitro-4-(3-trifluormetil-fenilszulfoniloxi)-anilinböl(op.: 132 °C) 2-nitro-4-(3-trífluormetil-feníl-szuIfoniIoxi)-fenil-tiokarbamoil-metilkarbamátot állítunk elő, op.: 126 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (II) általános képletű o-nitro-fenil-tiokarbamoil-karbamátok előállítására, ahol R, jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-csoport, X jelentése —O—S02— vagy —S02—O— képletű csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű nitro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
