181410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (-)-vinkamin előállítására
3 181410 4 A 2 652 165 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból olyan eljárás is ismertté vált vinka">in és 16-epivinkamin előállítására, amelynek kiindulóanyaga a (—)-taberzonin. Ennél az eljárásnál az első reakciólépésben a (—)-taberzonin valamely savaddíciós sóját állítják elő, amelyet azután tetszés szerinti sorrendben katalitikusán hidrogéneznek és ekvimoláris mennyiségű szerves persawal oxidativ átrendeznek. Ennél az eljárásnál is vinkamin és 16-epivinkamin keveréke keletkezik, amelyből a két komponens önmagában ismert szétválasztási módszerrel elkülöníthető. A só képzés alkalmazásával — 2 201 795 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljáráshoz viszonyítva — elmarad az N-oxid képzése és ennek későbbi redukciója. Az eljárás során (-)-vinkamin mellett ugyancsak változó mennyiségű 16-epivinkamin keletkezik; az említett komponensek különösen kromatográfiásan és frakcionált kristályosítással különíthetők el egymástól. Kitermelésként a következő adatokat adták meg: a) 0,504 g taberzonin alkalmazásánál 0,190 g (-)-vinkamin 07,7%), valamint 0,040 g 16-epivinkamin (7,9%); b) 0,507 g (—)-vinka-diffonnin alkalmazásánál 0,200 g (—)-vinkamin (39,4%), valamint 0,050 g 16-epivinkamin (9,9%). A 837 049 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás lényegében azonos a 2 652 165 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban szereplő eljárással, eltérés csak a reakció körülményeiben van (oldószerként metanolt, illetve benzolt alkalmaznak), a belga szabadalmi leírás szerint az eljárás kitermelése azonban csaknem 50%kal magasabb. Ez nemcsak az eltérő oldószer alkalmazásának tudható be, hanem mindenek előtt annak, hogy az eljárást lényegesen nagyobb méretben (1 g, illetve 0,5 g vinka-difformin helyett 100 g vinka-difforminnal) végezték, ennek következtében a feldolgozási veszteségek is megfelelően alacsonyabbak voltak. Valamennyi eddig ismert eljárásnak hátránya azonban, hogy (-)-vinkamin mellett jelentős mennyiségű 16-epivinkamin képződik. Ezen túlmenően általában az egyes reakciólépések kitermelése sem kielégítő. A persavval végzett oxidáció hátránya továbbá, hogy a szerves persavak drágák, ezenkívül instabilisak és alkalmazásuk veszélyes, mert robbanékonyak, a bőrt izgatják és karcinogének, ezért ipari alkalmazásuk költséges és nagy óvatosságot igényel. A találmány feladata olyan gazdaságos és egyszerű eljárás kidolgozása, amellyel lehetőleg tiszta, vagyis lehetőleg csekély mennyiségű 16-epivinkamint tartalmazó (-)-vinkamin állítható elő, lehetőleg nagy kitermeléssel. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy csak kis mennyiségű 16-epivinkamint tartalmazó (-)-vinkamint kapunk viszonylag jó kitermeléssel, ha a (—)-vinka-diííormin savaddíciós sójának oxidativ átalakítását persav helyett hidrogénperoxiddal végezzük a molibdén vagy volfram oxidhidrátjai oldható fémsóinak jelenlétében. A találmány tárgya tehát javított eljárás (-)-vinkamin előállítására a ( — )-vinka-difformin valamely savaddíciós sójának oxidativ átrendezésével; a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy az átrendezést hidrogénperoxiddal végezzük, a molibdén vagy volfram oxidhidrátjai oldható fémsóinak jelenlétében. A kiindulóanyagként alkalmazott (—)-vinka-difformin savaddíciós sót önmagában ismert módon állítjuk elő, például a (—)-taberzonin katalitikus hidrogénezésével és ezt követően a só képzésével. Erre a célra például a (-)-taberzonint — mint azt a 2 652 165 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetik — savaddíciós sóként alkalmazhatjuk, vagy pedig bázisként katalitikusán közvetlenül hidrogénezhetjük. A só ezt követő előállítását, amely arra szolgál, hogy a szabad elektronpárt az N(b)atomon a következő oxidációs reakciólépésnél blokkoljuk, vizes vagy vizes-alkoholos oldatban, azaz 4—100% víz és 96—0% metanol, etanol vagy propanol elegyében, szobahőmérsékleten folytatjuk le. A víz és az alkohol aránya nem kritikus, csak az a fontos, hogy az oldószer megfelelően oldja a vinka-difformint, vinkamint és az alkalmazott katalizátort (volframátot vagy molibdátot). Savkomponensként számos szervetlen és szerves sav alkalmas; példaképpen a következők említhetők meg: a sósav, a perklórsav, a kénsav, a salétromsav és foszforsav, valamint az ecetsav, a trifluorecetsav, a tejsav, á pivalinsav, a borkősav és a p-toluolszulfonsav. A (—)-vinka-diíformin így előállított savaddíciós sójának a molibdén vagy volfram oxidhidrátjai vízben vagy vizes alkoholban oldható fémsójának jelenlétében hidrogénperoxiddal végzett oxidativ átrendezését úgy folytatjuk le, hogy a savaddíciós só oldatához először a fémsót adjuk hozzá, majd ezt követően csepegtetjük hozzá a hidrogénperoxid mólnyi mennyiségének 1—2-szeres, előnyösen 1,3—1,7-szeres mennyiségét, például a kereskedelmi 30%-os vizes oldatból. A molibdén vagy volfram oxidhidrátjainak oldható fémsóiként a találmány szerint az alkáli-, alkáliföldfémvagy ammóníum-sókat alkalmazzuk, előnyben részesítjük a nátrium- vagy ammóniumsókat. Különösen előnyös az említett fémek legmagasabb oxidációs fokozatú oxidhidrátjai fémsóinak az alkalmazása. A találmány szerinti eljárás foganatosításánál különösen előnyben részesítjük a nátrium-, vagy ammóniummolibdátot, illetve a nátrium- vagy ammóniumvolframátot. A vinka-difformin alkalmazott mennyiségére vonatkoztatva előnyösen 0,01—0,2, különösen 0,02— 0,1 súlyrész fémsót alkalmazunk. A hidrogénperoxidnak, illetve a fémsónak az említetteknél nagyobb mennyisége is alkalmazható, ez azonban nem gazdaságos, mivel a vinkamin kitermelését nem növelik. A találmány szerinti eljárás során 60—70%-os kitermeléssel keletkező (—)-vinkamin és 16-epivinkamin keveréke már csak mintegy 10% 16-epivinkamint tartalmaz. Ebből a keverékből a (—)-vinkamint valamely megfelelő szerves oldószerrel, előnyösen acetonnal vagy metanollal végzett egyszerű eldörzsöléssel kapjuk, majdnem tiszta, kristályos alakban. A találmány szerinti eljárás előnye tehát, hogy gazdaságosabban és egyszerűbben valósítható meg, mint a persavakat alkalmazó eljárások. Az alábbi kiviteli példa kapcsán közelebbről ismertetjük a találmány szerinti eljárást. Példa: 1,7 g (Adams-szerinti) platinaoxid 300 ml metanollal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten a hidrogén-felvétel befejeződéséig telítünk, majd hozzáadunk 10 g (-)-taberzonin bázist. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten hidrogénezzük, a hidrogén felvételének befejeződéséig. Ezután az oldatot a katalizátorral dekantálással eltávolítjuk és vákuumban legfeljebb 50 °C-on szárazra pároljuk. Kitermelés: 9,9 g hidrogénezett termék, amelynek vinka-difformin tartalma vékonykromatográfiásan vizsgálva 80%. A kapott vinka-diíformin-bázis közvetlenül alkalmazható az oxidativ átrendezési reakcióhoz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
