181408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált furánszármazékok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

181408

Nemzetközi osztályozás:

s?

Bejelentés napja: 1979. IX. 25. (BI—594)

Elsőbbsége: 1978. IX. 26. (945,968)

Amerikai Egyesült Államok

NSZO3

C 07 D 307/52

ORSZÁGOS

Közzététel napja: 1982. X. 28.

arabaasi.-ni Tar. ' J

TALÁLMÁNYI

TUl a

IDOMA J'

HIVATAL

Megjelent: 1985. VII. 31.

Feltalálók:

Algieri, Aldo Antonio, vegyész, Fayetteville, N. Y., Crenshaw, Ronnie Ray, vegyész, Dewitt, N. Y., Amerikai Egyesült Államok

Szabadalmas:

Bristol—Myers Company, New York, Amerikai Egyesült Államok

Eljárás szubsztituált furánszármazékok előállítására

1

A találmány tárgya eljárás N"-cianoguanidin és 1,1-diamino-2-(szubsztituált)-etiIén bizonyos N-alkil-N'-{2-[(5- -szubsztituált-2-furil)alkiltio]-alkil}-származékainak mint hisztamin Hrreceptor blokkoló szereknek előállítására, melyek gátolják a gyomorsav kiválasztást és amelyek fekélyek (ulcusok) kezelésénél hasznosak. A találmány tárgya továbbá az eljárás során szükséges intermedierek előállítása.

Pepszines fekély megbetegedések kezelésénél a klinikai cél a gyomorsav kiválasztás (secretio) csökkentése, azon alapelvből kiindulva, hogy ha nincs sav, nincs fekély. A hagyományos pepszines fekély megbetegedés terápiája az étrend szabályozását, valamint antacidok (savellenes szerek) és antikolinergek használatát foglalja magába.

Újabb kutatások szerint lehetséges az, hogy a tamin az az anyag, amely a gyomorsav kiválasztást utolsóként stimulálja. A hisztaminnak ez a hatása a H2-receptorokon keresztül közvetítődik és ezt a klasszikus antihisztaminok, melyek H, -receptor blokkolók, nem gátolják. Ma már számos specifikus H2-receptor blokkoló szer (H2-receptor antagonista) ismert. Ezek a vegyületek az alapsav kiválasztást, valamint más ismert gyomorsav stimulánsok hatására történő kiválasztást gátolják és a pepszines fekélyek kezelésénél hasznosak.

A Burimamid (Ha képlet) volt az első klinikailag hatásos H2-receptor antagonista. Ez gátolja az állatoknál és az embernél a gyomorsav kiválasztást, de orális (szájon át történő) használatnál rossz az abszorpciója.

A (II) általános képletű vegyületnél;

(Ha); R6 = H, Z = CH2, X = S Burimamid

2

(llb) ; R6 = CH3, Z = S X = S Metiamid

(llc) ; Rs = CH3 Z=S X = NCN Cimetidin

Metiamid (Ilb képlet) egy később kifejlesztett H2 antagonista, hatásosabb, mint a burimamid és embereknél orálisan alkalmazva is aktív. Klinikai felhasználása azonban toxikus hatása (agranulocytosis) miatt korlátozott.

Cimetidin (IIc képlet) ugyanolyan hatásos H2 antagonista mint a metiamid anélkül, hogy agranulocytosist hozna létre, és a közelmúltban, mint fekélyellenes gyógyszer már forgalomba került. A cimetidin fél-élettartama viszonylag rövid, mely napi többszöri 200—300 mg-os tabletta terápikus alkalmazását teszi szükségessé. Igény van tehát olyan fekélyellenes szerekre, melyek hosszabb ideig hatnak és/vagy hatékonyabbak, mint a cimetidin.

H2 ellenanyagokat (beleértve az előző bekezdésben tárgyaltakat) ismertető közlemények a C. R. Ganellin, et al., Federation Proceedings, 35, 1924 (1976), és Drugs of the Future, 1, 13 (1976), valamint az ezekben felsorolt referenciák. A témára vonatkozó szabadalmi leírások a következők:

A 841 814 számú (Farmdoc 90568X) belga szabadalmi leírás

X

HÉT—CH2Z(CH2)2NH II CNHY

általános képletü hisztamin-stimulált gyomorsav kiválasz tást gátló vegyületeket ismertet, ahol a képletben HÉT jelentése nyolc megnevezett heterociklikus gyűrű egyike (mindegyik gyűrű legalább egy nitrogént tartalmaz,

5

10

15

20

25

30

181408