181203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-hidroxi-alkil-3,4,5-trihidroxi-piperidineket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
9 181203 10 Az eluátum vákuumbepárlása után 500 mg kívánt terméket kapunk. Tömegspektrum: m/e = 160 (100% M+ -CH3-CH-OH). 2. példa Hasonló módon állíthatók elő a következő 1,5,7-tri-dezoxi-l ,5-imino-D(L)-glicero-D-glukoheptit-N-alkil-származékok, azonban az acetaldehid helyett a megadott aldehidekkel reagáltatunk: a) 1,5,7-Tri-dezoxi-l ,5-imino-N-propil-D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: propionaldehid, tömegspektrum: m/e = 174 (100%, M —CH3—COH). b) 1,5,7-Tri-dezoxi-l ,5-imino-N-hexil-D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: hexanol, tömegspektrum: m/e = 216 (M+ —CH3—CHOH). c) 1,5,7-Tri-dezoxi-l ,5-imino-N-(2-propen-l-il)D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: akrolein, tömegspektrum: m/e = = 172 (60%, M+ -CH3-CHOH) 41 (100%, CH2- -CH=CH2). d) N-(2-Buten-l-il)-l ,5,7-tri-dezoxi-l ,5-imino-D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: krotonaldehid, tömegspektrum: m/e = 186 (70%, M+ -CH3-CHOH), 55 (100%, CH2-CH = CH-CH3). e) 1,5,7-tri-dezoxi-1,5 -imino-N-(2,4-hexadien-1 -il)D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: szorbinaldehid, tömegspektrum: m/e = 212 (70%, M+ -CH3-CHOH) 81 (100%, CH2-CH = CH-CH2-CH3). f) N-Cinnamil-l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino- D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: fahéjaldehid, tömegspektrum: m/e = 248 (30%, M+ —CH3—CHOH), 117 (100%, CH2-CH-CH-C6H5). g) 1,5,7-Tri-dezoxi-l,5-imino-N-(2-fenil-oxietil)D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: fenil-oxiacetaldehid. h) l,5,7-Tri-dezoxi-N-etil-l,5-imino- D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: acetaldehid, tömegspektrum: m/e = 160 (100%, M* -CH3-CHOH). j) N-Butil-l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino- D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: butánál, tömegspektrum: m/e = = 188 (100%, M+ -CH3-CHOH). k) 1,5,7-Tri-dezoxi-l,5-imino-N-(2-fenil-etil)-D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: fenil-acetaldehid, tömegspektrum: M/e = 250 (100%, M+ -CH3 -CHOH), 188 (30%) 146 (30%). l) N-Cinnamil-l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino-D(L)-glicero-D-glukoheptit. 500 mg l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino-D(L)-gIicero-D-glukoheptitet, 5,2 ml dimetil-formamidot, 600 mg kálium-karbonátot és 770 mg cinnamil-bromidot 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután a sót leszűrjük, a szűrlethez 10 ml vizet adunk és kétszer éterrel extraháljuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonnal elkeverjük, a csapadékot elválasztjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 g Kiesel-gélen kloroform/inetanol 8 : 2 elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 1,5,7-Tri-dezoxi-l ,5-imino-N-(2,4-hexadien-l-il)-D(L}glicero-D-glukoheptit szorbil-bromiddal, N-(2-Butan-l-il)-l ,5,7-tri-dezoxi-l ,5-imino-D(L> -glicero-D-glukoheptit krotonil-bromiddal. 3. példa a) 2-«-Hidroxi-etil-3,4,5-trihidroxi-piperidin [(1) képlet] 2,0 g N-benzoii-2-a-hidroxi-etil-3,4,5-tribenziloxi-pipeiidint 6 ml abszolút tetrahidro-furánban -70 °C hőmérsékleten lassan 2,0 g fém nátrium 13,5 ml folyékony ammóniás és 5 ml abszolút tetrahidro-furános oldatába csepegtetjük. A reakcióéi egyet 4 órán keresztül —70 °C hőmérsékleten és 1 órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5 g ammónium-kloridot adunk hozzá és az ammóniát egy éjszakán át elpárologtatjuk. A maradékot etanollal elkeverjük, a sót leszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot Kieselgellel töltött oszlopon kromatografáljuk. Először kloroform/metanol 4:1, majd éter/metanol/25%-os ammónia 5:6:2 elegyével eluálunk. Ily módon 150 mg nyersterméket kapunk. Ezt további tisztítás céljából Amberlite IR 120 gyantával töltött oszlopra visszük fel. Először vízzé’, majd 2%-os ammóniával eluálunk. Kitermelés: 100 mg (1) képletű vegyület gyanta formájában. b) N Benzoil-2-1 -hidroxi-etil-3,4,5-tribenziloxi-piperidin [(2) képlet] 2,6 g N-benzoil-3,4,5-tribenziloxi-piperidin-2-karbaldehid 25 ml éteres oldatát szobahőmérsékleten 1,03 g magnéziumforgács és 2,26 ml metil-jodid 5 ml abszolút éteres oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Végül ammónium-klorid oldattal elegyítjük és hígított sósavval megsavanyítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kloroformmal egy Kiesel-géllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Kitermelés: 2 g (2) képletű vegyület gyanta formájában. c) N-Benzoil-3,4,5-tribenziloxi-piperidin-2-karbaldehid [(3) képlet] 3,125 g diciklo-hexil-karbo-diimid 4,4 ml abszolút dimetil-szulfoxidos és 2,5 ml benzolos oldatához 20 °C hőmérsékleten keverés közben 2,685 g N-benzoil- 2-hidroxi-metil-3,4,5-tribenziloxi-piperidint és 0,25 g kristályos ortofoszforsavat adunk. A reakció-5 S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
