181203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-hidroxi-alkil-3,4,5-trihidroxi-piperidineket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
MAGTAR népköztársaság SZABADALMI 181203 LEÍRÁS á jt^i Bejelentés napja: 1980. X. 17. (2527/80) Nemzetközi osztályozás: NSZ03 : igp Elsőbbsége: 1979. X. 19. (P 29 42 365.2) Német Szövetségi Köztársaság C 07 D 211/40 ORSZÁGOS találmányi HIVATAL Közzététel napja: 1982. VIII. 30. Megjelent: 1984. XII. 31. ( . Szabadalmi Tár. ' \# * Feltalálók: dr. Kinast Günther vegyész, dr. Müller Lutz vegyész, dr. Sitt Rüdiger orvos, dr. Puls Walter orvos, Wuppertal, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas: BAYER Aktiengesellschaft, Leverkusen, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás hatóanyagként 2-hidroxi-alkil-3,4,5-trihidroxi-piperidineket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az új 2-hidroxi-alkil-3,4,5-trihidroxi-piperidin származékok előállítására, és ezek felhasználása diabetes, hyperlipoproteinemie, ateriosklerozis és adipozitás ellen hatásos gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. Ismert, hogy a 2 hidroxi-metil-3,4,5-trihidroxi-piperidin N-alkil- és N-alkenil származékai az a-glükozid-hidrolázok potenciális inhibitorai (lásd 947. számú európai közrebocsátási irat). Úgy találtuk, hogy az új 2-hidroxi-alkil-3,4,5-trihidroxi-piperidinek erősebb hatást gyakorolnak az a-glükozid-hidrolázokra. Az új vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. Az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos alkenil- vagy 5—8 szénatomos alkadienil-csoport vagy egy (a) vagy (b) képletű csoport, R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil csoport, R3 jelentése hidrogénatom, szulfo- vagy hidroxilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R2 a fenti jelentésű - kéndioxiddal reagáltatunk, és a keletkező olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése szulfocsoport, kívánt esetben bázissal vagy bázikus ioncserélővel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, ezt kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, ahol Rí és R3 jelentése hidrogénatom, és ezt kívánt esetben reduktív 5 körülmények között aldehiddel vagy alkil-halogeniddel olyan (I) általános képletű vegyületté alkilezzük, ahol R3 jelentése halogénatom és Rj a hidrogénatom kivételével a fenti jelentésű. A (II) általános képletű vegyület előállítható 10 például az A reakcióvázlat szerint. Az aminocsoportot benzoil-oxi-karbonil- vagy acetilcsoporttal védhetjük. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése metil- vagy benzil-oxicsoport, az (I) általános képletű vegyületek 15 előállításának fontos köztitermékei. Ezek a vegyületek újak. A részleteket az előállítási példák tartalmazzák. A (II) általános képletű vegyület reakcióját kéndioxiddal, melynek során az izo-propilidéncsoport 20 lel as ad és piperidingyűrű képződik, úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyület vizes vagy víztartalmú alkoholos oldatát kén-dioxiddal telítjük, és több napig 20—50 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Eközben az (I) általános kép- 25 letű vegyület általában jól kristályosodó biszulfitaddukt formájában (R3 = -S03H) válik ki, amiből az (I) általános képletű vegyület (R3 = —OH) vizes Ba(OH)2 segítségével kicsapható. Az (I) általános képletű vegyületek R3 = OH 30 csoportjának redukciója R3 = H csoportra alkálifém-181203
