181066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-spiro-oxatiazolidin-származékok előállítására
13 181066 14 13. példa 3/3-Hidroxi-5-androsztén-17S-spiro-5 ’-(3’-metil-1’,2 ’ ,3 ’-oxat iazolidin)-2 ’-oxi d-3- -hemiszukcinát-káliumsó 8,60 g, a 12. példa szerint előállított 3/3-hidroxi-5- -androsztén-17S-spiro-5’- (3’-metil-r,2’,3’-oxatiazolidin)-2’-oxid-3-hemiszukcinát-ot 250 ml metanol és 35,5 ml 2,85g/100ml koncentrációjú vizes káliumhidroxid-oldat elegyében rázogatás közben feloldunk. Az oldatot 40-45 °C hőmérsékleten bepároljuk, és a kristályos maradékot etilalkoholban feloldjuk, majd ismételten szárazra pároljuk. Ez utóbbi műveletet még kétszer megismételjük, és a maradékot száraz etilacetáttal szűrőre visszük. A fenti módon kapott 8,81 g nyersterméket 240 ml etanolból — csontszenes derítéssel, majd szűrés után 50 ml térfogatig történő bekoncentrálással — átkristályosítjuk. A kivált 6,14 g dm szerinti termék 236— —237 °C-on olvad. (A termék Vízben jól oldódik.) 14. példa 30-Hidroxi-4-androsztén-17S-spiro-5 ’-(3 ’-metil-1 ’,2’,3’-oxatiazolidin)-2’-oxid 0,75 g, a 6. példa szerint előállított 3-oxo-4-androsztén-17S-spiro-5 ’- (3 ’-metil-1’ ,2 ’,3 ’-oxatiazolidin)-2’-oxid 20 ml metanolos szuszpenzióját 0 °C-ra hűtjük és keverés közben 0,09 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. A fél óra elteltével kapott oldatot még további 2 órán keresztül 0—(4- 5) °C hőmérsékleten tartjuk, majd 200 ml vízre öntjük. A kivált terméket kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. A kapott 0,78 g .yersterméket etilacetátból - 1/5 térfogatra történő bekoncentrálással — kristályosítjuk át. A kivált 0,50 g cím szerinti termék 173-175 °C-on olvad és sztereoegységes, tiszta izomér. [a]£°: + 77,3° (c = 0,5, kloroform). 15. példa 3/3-Acetoxi-5-androsztén-17S-spiro-5 ’-(3 ’-metil-1 ’,2’,3 ’-oxatiazolidin)-2’-oxid és endo izomérjeinek szétválasztása és hidrolízisük 4,6 g, a 10. példa szerint előállított 3/3-acetoxi-5- -androsztén-17S-spiro-5’- (3’-metil-1’,2’,3’-oxatiazolidin)-2’-oxid-ot preparatív, szilikagél adszorbens bevonatú lemezekre (rétegvastagság: 0,4 mm) visszük fel. Futtató elegyként 7 :3 arányú c.-hexán-etilacetát-elegyet használunk. A 0,6 és 0,5 RF körül jelentkező 2 foltot elkülönítjük. Az anyagokat az adszorbensről etilalkohollal oldjuk le. A bepárlással izolált, magasabb RF-vel jelentkező foltnak megfelelő, 2,42 g nyersterméket 170 ml metanolban oldjuk és 58 mg nátriummetilát hozzáadása után az oldatot 28 órán keresztül állni hagyjuk. Ezt követően bepároljuk és a kristályos maradékot a szűrőn vízzel semlegesre mossuk. A fenti módon kapott 1,32 g nyersterméket (o.p.: 126-128 °C) metanolból kristályosítjuk át. Az átkristályosítás során 1,10 g 3/3-hidroxi-5-androsztén 17S- spiro-5’-(3’-metil-l ’,2’,3’-oxatiazolidin)-2’- endo-oxidot kapunk. O.p.: 128-129 °C.‘ [a]j50: -21,28° (c = 0,5, kloroform). Az alsó foltnak megfelelő anyag leoldása során kapott 2,15 g acetoxi-izomér hidrolízisét az előbbiekkel analóg módon végezve 1,55 g nyersterméket (o.p.: 222-225 °C) kapunk, amelyet metanolból kristályosítunk át. A termék 1,45 g 3(3-hidroxi-5- -androsztén-17S-s piro-5 ’-(3 ’-metil-1’,2 ’,3 ’-oxatiazolidin)-2’-exo-oxid. O.p.: 224—225 °C. [a]F° : —260,7° (c = 0,5, kloroform). 16. példa 3/3-(2-Dietilamino-etoxi)-5-androsztén-17S-spiro-5 ’-(3 ’-metil-1 ’,2 ’,3 ’•oxatiazolidin)-2’-oxid 3,79 g, az 5. példa szerint előállított 3/3-hidroxi-5- -and) osztén-17S-spiro-5 ’- (3’-metil-1 ’,2’,3 ’-oxatiazolidin)-2’-oxíd 30 ml dimetilformamiddal készített oldalához keverés és jeges vizes hűtés mellett, 1,50 g, 20% paraffinolaj tartalmú, nátriumhidridet adagolunk. A pezsgés megszűnte után az elegyhez 6,8 g 2-dietilamino-etilklorid 8 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 70°C-on keverjük. Az elegyet ezután 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 600 ml vízre öntjük. A kivált terméket szűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. A 4,1 g nyersterméket 100 ml izopropiléterben melegen oldjuk, majd csontszenes derítés és szűrés után az oldatot 15 ml térfogatig bekoncentráljuk. A kivált sárga, kristályos, cím szerinti termék (1,9 g) szűrés után enyhén tapadós jellegű.O.p.: 105-115 °C. 17. példa Gyógyszerkészítmény előállítása 25 mg hatóanyag-tartalmú, orális adagolásra alkalmas, gyógyászati célokat szolgáló tablettákat például az alábbi összetétellel állíthatunk elő: 3/3-hid "oxi-5-androsztén- 17S-spiro-5’-(3’-metil-r,2’,3’-oxatiazolidin)-2’-oxid 25 mg kukoricakeményítő 128 mg polietiíénglikol 6000 40 mg talkurr 6 ml magné/.iumsztearát 1 mg átlagsúly 200 mg A tablettákat film- vagy cukor-bevonattal látjuk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
