181066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-spiro-oxatiazolidin-származékok előállítására
9 181066 10 rel mossuk. A tiszta éteres oldatot bepároljuk, és a maradékot frakcionált desztillálnak vetjük alá. 39,4 g N-szulfinil-uretánt kapunk majdnem színtelen folyadékként. F.p.: 27-28 °C/106 Pa. b)lépés 1,65 g 3-metoxi-17a-metilaminometil-ösztra-l,3,5(10)-trién- 17/3-ol [K. Ponsold, M. Hübner, R. Schnabel és J. Strecke, Arzneimittelforschung 24, 896 (1974)] 20 ml diklórmetánnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 0,70 g N-szulfinil-uretánnak 7 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük fél óra alatt. A reakcióelegyet másfél óra után vízzel kirázzuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket (2,2 g) szilikagél oszlopon kloroform-etilacetát (3 : 1) eleggyel kromatografáljuk, majd a bepárlással kapott 1,35 g terméket metanolból kristályosítjuk. O.p.: 168-171 °C. B módszer 3,31 g 3-metoxi-17a-metilaminometil-17|3-hidroxiösztra-2,5(10)-diént 50 ml diklórmetánban oldunk, majd szobahőmérsékleten, keverés közben, másfél óra alatt 2,84 g N-szulfinil-uretán 20 ml diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 4 óra keverés után vízzel extraháljuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékról etanolt párolunk le. A visszamaradó olaj kapargatásra átkristályosodik. Szűrés, majd izopropilétérrel való mosás után 1,72 g nyersterméket kapunk, amelyet rövid szilikagél oszlopon kloroform-etilacetát 3 :1 eleggyel kromatografálunk. A terméket metanolból kristályosítjuk. Hozam: 1,1 g, o.p.: 171-3 °C. A termék azonos az A módszerrel kapott anyaggal. (Az exo-endo izomerek aránya NMR spektroszkópiai módszerrel nem határozható meg.) 5. példa 3/3-Hidroxi-5-androsztén-17S-spiro-5 ’-(3 ’-metü-1 ’,2’,3’-oxatiazolidin)-2’-oxid 14,0 g 3ß, 17(3-dihidroxi- 17a-metilaminometil-5- -androsztén 140 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához keverés közben szobahőfokon, 15 perc alatt 12 ,6 g N-szulfínü-uretán 42 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. Ezt követően az elegyet 1 órán át a fenti hőfokon, majd 1 órán át forralás közben keveijük. Lehűlés után a reakcióelegyet további 100 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd kétszer 60 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és háromszor 60 ml vízzel extraháljuk. Az emulziós vizes fázisokat diklórmetánnal visszarázzuk. Az egyesített szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradék 15 ml izopropiléter alatt dörzsölgetve átkristályosodik. Az így kapott 14,37 g nyersterméket 170 ml metanolból átkristályosítjuk. 5,55 g kb. 2 :1 arányú exo-endo izomer keverék válik ki. Ez a termék előbb 121—4°C-on olvad, majd újra átkristályosodik és 170-4 °C-on újra olvad. Az átkristályosítási anyalúgot 1/5 térfogatára betöményítve, lehűlés után további 7,10 g izomer keveréket kapunk. (O.p.: 158 °C-on átrendeződik, majd 177—9 °C-on olvad.) Ez utóbbi kristályfrakció csak ,íz izomerek arányában tér el az előzőtől. 6. példa 3-Oxo-4-androsztén-17S-spiro-5’-(3’-metil-1’,2 ’ ,3 ’-oxatiazolidin)-2 ’-oxid 11,37 g az 5. példa szerint előállított 3/3-hidroxi-5-androsztén-17S-spiro- 5’-(3’-metil-l’,2’,3’-oxatiazolidin)-2’-oxid-ot 150 ml toluolban 6,75 g alumínium-izopropiláttal és 93 ml c.-hexanonnal keverés közben 6 órán keresztül forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyet 200 ml benzollal hígítjuk, és 180 ml vizes 1 n nátriumhidroxid-oldattal fél órán át keveijük. Elválasztás után az emulziós részt szűréssel megbontjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml benzollal visszarázzuk, majd az egyesített szerves fázist kétszer 90 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal, majd négyszer 100 ml 5%-os vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szárított benzol-toluolos oldatot bepároljuk, és a maradékról etilalkoholt párolunk le. A visszamaradó olaj izopropiléter alatt eldörzsölve átkristályosodik. Szűrés után az anyalúgból n. hexános kezeléssel további kristályos frakció nyerhető. A 8,27 g nyersterméket etilalkoholból csontszenes derítéssel, majd a szűrt oldat bekoncentrálásával kristályosítjuk át. Hozam: 5,25 g; o.p.: 174-176 °C. Ismételt etilalkoholos átkristályosítással egy kb. 5 :1 arányú exo-endo izomer keverékhez jutunk, mely 189-191 °C-on olvad. 7. példa 3-Oxo-androszta-1,4-dién- 17S-spiro-5 ’-(3’-metil-1 ’,2’3’-oxatiazolidin)-2’-oxid 2,26 g a 6. példa szerint előállított 3-oxo-4- -and rosztén-17S-spiro-5 ’-(3 ’-metil-1 ’,2 ’,3 ’-oxatiazolidin) 2’-oxidot 30 ml benzolban 2,02 g 2,3-diklór-5,6- -dicián-l,4-benzokinonnal (DDQ) forralunk. 8 óra eltelte után a reakcióelegyhez további 30 ml benzolt és 0,70 g DDQ-t adunk. További 16 órai forralás után a reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált anyagról a benzolos oldatot dekantáljuk. A visszamaradó anyagot háromszor 20 ml benzollal elkeverjük, majd dekantálás után a benzolos oldatokat az előző benzolos oldattal egyesítjük. Az így kapott oldatot kétszer 30 ml, 1% nátriumhidroxidot és 0,5% nátriumditionitot tartalmazó vizes oldattal, 10 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal, majd sóoldattal átrázzuk, megszárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradék izopropiléter rel kezelve kristályosodik. A nyersterméket etilacetátból kristályosítva 0,40 g tiszta terméket kapunk, mely 189—191 °C-on olvad (1 :1 arányú exo-endo izomer keverék). LTV X^to”: 242 nm (E : 14000). ' r 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
