181066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-spiro-oxatiazolidin-származékok előállítására
3 181066 4 portot jelent, ahol Rs jelentése 1 -3 szénatomszámú alkil-csoport - reagáltatunk, és kívánt esetben a) egy így kapott I általános képletű vegyületben a 3-as hidroxil-csoportot valamely 1-3 szénatomszámú alkilhalogeniddel vagy di( 1 —4 szénatomszámú alkil)amino-(l—4 szénatomszámúj-alkilhalogeniddel alkilezzük vagy valamely 2—4 szénatomszámú karbonsav reakcióképes származékával vagy valamely 3—6 szénatomszámú dikarbonsav 'reakcióképes származékával acilezzük vagy b) alumínium-alkoholát jelenlétében ketonnal oxidáljuk és kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületen — ahol Rí jelentése a fenti, továbbá Z IV általános képletű csoportot jelent, és ezen belül R2 és R3 jelentése a fenti és a pontozott vonalak nem jelentenek egy további vegyértékkötést, ba) egy benzokinon-származékkal történő dihidrogénezéssel az 1—2 vagy enoléterré alakítás után a 6—7 szénatomok között egy további kettőskötést hozunk létre, vagy bb) az I általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése a fenti és Z IV általános képletű csoportot jelent és ezen belül R2 és R3 jelentése a fenti és a pontozott vonalak nem jelentenek egy további kettőskötést, az V általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rt, R2 és R3 jelentése a fenti kálium-terc-butilát jelenlétében 0 °C alatti hőmérsékleten metil-halogeniddel reagáltatjuk, vagy be) a 3-as csoportot hidroxil-csoporttá redukáljuk, és kívánt esetben valamely, az a) eljárással kapott olyan I általános képletű vegyületből, ahol R! jelentése a fenti és Z olyan VI általános képletű csoportot jelent, ahol a kettőskötés a 5—6 szénatomok között van, továbbá R4 jelentése 3—6 szénatomszámú karboxi-alkil-karbonil-csoport, bázissal sót képzünk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a kiindulási 17a-(alkil-amino-metil)-170- hidroxi-szteroidokat savmegkötőszer — előnyösen trietilamin — jelenlétében tionilkloriddal reagáltatjuk. Egy további előnyös gyűrűzárási változat szerint a tionilkloridból előbb egy reaktív származékot- tionil-diimidazolt [H. A. Staab, Angew. Chemie 74, 407 (1962)] - állítunk elő, majd ezt izolálás nélkül, in situ, éter-típusú oldószeres oldata formájában reagáltatjuk a 17a-(alkil-amino-metil)-l 7(3-hidroxi-szteroiddal. A 3-as helyen szabad hidroxil-csoportot tartalmazó kiindulási vegyület esetén a fenti gyűrűzárási módoknál előnyösebben alkalmazható a találmány szerinti eljárás egy olyan kiviteli módja, ahol tionílkloridból és egy nitrogénatomon szubsztituálatlan karbaminsav-észterből - előnyösen uretánból - savmegkötő jelenlétében N-szulfinil-karbaminsav-észtert állítunk elő, majd ezt in situ vagy elkülönítés után reagáltatjuk a 17a-(alkil-amino-metil)-17/3- hidroxi-szteroiddal. E reagenssel meglepő módon a 3-alkoxi-2,5(10)-dién-szerkezetü kiindulási vegyületek aromás A gyűrűt tartalmazó spiro-oxatiazolidinekké alakulnak. Ilyen reakció korábban nem volt ismeretes. A fenti gyűrűzárási módozatok során kapott reakcióelegyek feldolgozásánál a szokásos módszereket- mint például vizes elbontás, extrakció, átkristályosítás, oszlopkromatográfia — használjuk. Az eljárás részét képezik továbbá azok az átalakítások is, melyek során a már kialakított oxatiazolidin-gyűrűt szubsztituensként tartalmazó vegyületen a hidroxil-csoportot a) alkilezzük, acilezzük vagy b) oxocsoporttá oxidáljuk, továbbá az utóbbi oxo-szteroidon ba) dehidrogénezéssel egy további kettőskötést hozunk létre, vagy bb) a 3-oxo4-én-szerkezetű spiro-szteroidot metilhalogeniddel bázis jelenlétében a 2-helyzetben alkilezzük, vagy be) egy 3-oxo- 4-én-típusú spiro-szteroidból a karbonil-csoport redukciójával 3-hidroxi-4-én-spiro-szteroid típusú vetyületet állítunk elő. Minden átalakítások a spiro-gyűrű kiépítését megelőzően is elvégezhetők, némely esetben azonban előnyösebb ezeket a spiro-szteroidokkal végrehajtani. A 3-hidroxi-5-androsztén-spiro-oxatiazolidinek b) eljárás szerinti oxidációját célszerűen alumíniumizopropilát jelenlétében ciklohexanonnal végezhetjük, amikor is 3-oxo-4-androsztén-17- spiro-oxatiazolidin-származékokhoz jutunk. A 3-oxo-4-androsztén- 17-spiro-oxatiazolidinekbe a A1, kettőskötés célszerűen 2,3-diklór-5,6-dicián-1,4-benzokinonnal történő dehidrogénezéssel vihető be a ba) eljárás szerint. A 3-oxo-4-én-szerkezetű spiro-oxatiazolidinekbe a A6 kettőskötést a spiro-gyűrű savérzékenysége miatt célszerűen az orto-hangyasav-etilészterrel előállítható cnoléter-származék klóraniles oxidációjával építhetjük ki. A 3-oxo-4-én-spiro-oxatiazolidinek 2,2-dimetil-származékát a bb) eljárás szerint előnyösen alacsony hőfokon (—50 °C alatt) kálium-terc-butilát jelenlétében metiljodiddal történő alkilezéssel állíthatjuk elő. Az oxatiazolidin-gyűrű kialakításakor a 3-ligandumos kénvegyületek aszimmetriás lehetőségeinek megfelelően a szteroid-17-spiro-oxatíazolidin-származékok diasztereomer vegyületpárként (exo-endo izomerek) keletkeznek. (Exo izomernek azt tekintjük, amelynél a kénatomhoz kapcsolódó oxigénatom az anguláris 18-as alkil-csoporthoz képest transz helyzetű. Az exo-endo izomerek aránya a keverékek1H NMR spektrumában megkettőződött 18-as metil jelek jelmagasságainak alapján állapítható meg. (A nagyobb kémiai eltolódású jelet rendeljük az endo izomerhez ). Az exo-endo spiro-oxatiazolidin-izomerek a legtöbb gyűrűzárási reakció során közel 1 : 1 arányban keletkeznek. A tionil-diimidazolos gyűrűzárás során némi sztereoszelektivitás volt megfigyelhető az exo izomer javára. A keverék tisztítása (pl. átkristályosítása) folyamán többnyire az exo izomer dúsul fel. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeirek egy részét a 864 689 lajstromszámú belga szabadalmi leírás ismerteti. Azon kiindulási anyagok előállítását, amelyek újak, a kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A vegyületek aldoszteron antagonista hatását patkányokon C. M. Kagawa módszerével [C. M. Kagawa és mások, J. Pharmacology Exp. Then 126, 123 (1959)] vizsgáltuk. A kezelés előtt 18 órával a patkányokon mellékveseirtást hajtottunk végre. A tesztanyaggal történő kezeléssel egyidőben aldoszteron hatást pótló dezoxikortikoszteronacetátot (DOCA) adagoltunk, majd a patkányok vizeletében lángfoto-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
