181052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dehidropeptidek előállítására
7 181052 8 ichwann-sejtekből kiinduló tumorok; tobozmirigydaganat, haemangio-blastoma, csontrák, Ewing-féle umor; Burkitt-féle tumor; fehérvérűség, így például íyirok-rendszer eredetű akut és idült fehérvérűség, a izemcsés fehérvérsejtek és a monociták okozta akut ;s idült fehérvérűség; bazalioma, fibroma, izomdagaíat, valamint az összes tumorformának a sebészeti beavatkozáskor injekciós tűvel hozzáférhető áttételei. A csontszövet rosszindulatú daganataira az (1) általános képletű vegyületek szintén értékes farmakológiái hatást fejtenek ki, az alkalmazáshoz azonban különleges berendezés szükséges, amely az injekció-oldatot a 600 atmoszférát is elérő nyomással juttatja a szövetbe. Ezen túlmenően a vegyületek alkalmazhatók a rostosodó szövetek minden fajtájának kezelésére, különösen túltengő hegszövetek, lábszárfekély, égési sebek daganatai, felfekvés okozta daganatok, valamint clavi- és onycho-mikozis, végül embóliák és trombózisok megelőzésére és kezelésére. A vegyületek továbbá anyajegyek eltüntetésére, atheroma (az érfal zsíros elfajulása), lipoma és mély tályogok gyógyítására is alkalmasak. Az (1) általános képletű vegyületek ezen túlmenően üreges érdaganatok és tuberculoma (tömött nekrotikus góc a tüdőben) regenerálására is alkalmazhatók. A vegyületeknek egy további alkalmazási területe a lepra és egyéb, különböző eredetű bőr-, nyálkahártya- vagy felhám-betegségek által okozott szövethiányok, különösen baktériumok, gombák vagy trópusi betegségek kórokozói (leishmaniasis, framboesia, pinta) fertőzéséből származó szövethiányok hegmentes regenerálása. 1. példa N-Acetil-dehidro-fenilalanil-L-triptofán 18,7 g (0,1 mól) L-triptofán 40 ml acetonnal készített szuszpenziójához keverés közben 100 ml n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A kapott oldathoz 20,4 g (0,1 mól) 2-metil-4-benzilidén-5(4H)-oxazolon [R. M. Herbst, D. Shemin: Org. Synth. Coll. Vol. II, 1 (1943)] 60 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 1/2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, utána aktív szénnel derítjük, diatomaföld-szűrőn át szűrjük, majd 100 ml n sósav-oldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd etanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 27,8 g (az elméleti hozam 71%-a) terméket kapunk, amely 215 °C-on olvad. [“Id0 = -26,3° (c = 0,5, dimetilformamid). 2. példa N-Acetil-dehidro-fenüalanil-D-triptofán Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként D-triptofánt alkalmazunk. Hozam: 58,7%. Op.: 220-221 °C. [«Ê0 = +26,3° (c = 0,5, dimetilformamid). N-Acetil-dehidro-fenilalanil-dehidro-triptofán 3,9 g (10 mmól) N-acetil-dehidro-fenilalanil-L-triptofán 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben 2,1 g (10 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd éjszakán át a hűtőszekrényben állni hagyjuk. Utána a kivált diciklohexil-karbamidot leszívatjuk és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd bepároljuk. A visszamaradó telített nyers oxazolont 80 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk, amelyet előzetesen szárítás céljából semleges alumíniumoxidon át szűrtünk. Az oldathoz keverés közben 2,3 g (10 mmól) 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont, majd 1,32 ml (10 mmól) 2,4,6-trimetil-piridint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át állni hagyjuk, utána bepároljuk, és a maradékot etilacetáttal Kieselgélen kromatografáljuk. A telítetlen oxazolont tartalmazó frakciókat betöményítjük, vízzel kikeverjük, majd szárítjuk. 2,2 g (az elméleti hozam 59,5%-a) terméket kapunk, amely 207-209 °C-on olvad. A cím szerinti vegyidet fenti módon előállított oxazolonjából 11,5 g-ot (30,9 mmól) 80 ml acetonban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten keverés közben 30,9 ml n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, utána 400 ml vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist citromsavval savanyítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, kétszer etilacetáttal kezeljük, majd 100 °C-on szárítjuk. 8 g (66,7%) terméket kapunk, amely 175-178 'T-on olvad. 3. példa 4. példa Kálium-N-acetil-dehidrofenilalanil-D-triptofán 972,11 g (2,4835 mól) N-acetil-dehidrofenilalanil-D-triptofánt 10 liter kétszeresen desztillált vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 2483,5 ml káliumhidroxid-oldatot adunk olyan ütemben, hogy a pH érték 10 fölé ne emelkedjék. A kapott oldatot szüljük, liofilizáljuk, és a terméket 3 órán át 60 °C-on és 11 Hgmm nyomáson, majd ezt követően 110°C-on és légköri nyomáson súlyállandóságig szárítjuk. [a]£° = +53,2° (c = 10, víz). Op.: 185 °C. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű dehidropeptidek — az (I) általános képletben Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen C-C kötést jelent — azok gyógyászatilag alkalmazható alkálifém-sóinak, 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
