181019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az S-(+)-Ó [(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)- etanol és savaddíciós sói előállítására
9 181019 10-9(10H)-etanol-(+)-bisz-O,O’-(p-toluoil)-tartarát-(1 : l)-ot 300 ml metilén-kloridban oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten éteres hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük, míg a felszálló gőzök a kongópapírt maradandóan kékre festik. Eközben az S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol-hidroklorid kikristályosodik. 450 ml éter hozzáadása után a kristályos terméket vákuum alatt leszívatjuk és ezt követően etanol-metanol elegyéből egyszer átkristályosítjuk. Az így kapott hidroklorid 231—232°-on olvad: [a]p° - +9° (c= 2,1 metanolban). Kitermelés: 95%. 2. példa a) 8 ml dimetil-formamidban oldott 2,93 g (0,010 mól) R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolhoz 5-10°C-on 1,9 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, azután 60 ml vízbe öntjük és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó, nyers R-(-)-a-[(N-metil-acetamido)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolt közvetlenül tovább feldolgozhatjuk. b) Az a) eljárás nyerstermékét (2,5 g) 6 ml metilén-kloridban oldjuk. Keverés közben, 5-10°C-on, 15 percen belül 4 ml metilén-kloridban oldott 0,77 ml tionil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on és azután egy órán át 35 °C-on kevertetjük és ezt követően körülbelül 14 mbar-on (vízsugárszivattyúval létesített vákuum) szárazra bepároljuk. c) A b) eljárás bepárlási maradékát 10 ml etanolban oldjuk, 2,5 ml vízzel és 1,6 g nátrium-hidroxiddal elegyítjük és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 14 mbar-on bepároljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és körülbelül 14 mbar-on bepároljuk, miközben visszamarad a nyers, invertált bázis. A maradékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk es éteres hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük, miközben az S-(+)-l-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanol-hidroklorid kikristályosodik. A kristályokat vákuum alatt leszívásuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 229-231 °C, [ö]q° = = + 9°±l° (c=l,6 metanolban). Kitermelés: 56% [az a) lépésbe beadagolt bázisra számítva]. Az a) eljárásváltozathoz a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: Az 1. példában először kiváló R-(-)-a-[(metil-amino)-me til]-9,10-etanoantracén-9( 10H>e tanol-(-)-bisz-0,O’-(P'toluoil)-L-tartarát-(l ; l) [olvadáspont 180°C bomlás közben, [a]p° = —64° (c = 1,135 metanolban)] 60 g-ját 500 ml metilén-kloridban oldjuk és ezt az oldatot háromszor, 100-100 ml 2N nátrium-hidroxiddal és azután még kétszer, 100—100 ml vízzel kirázzuk. A metilén-klorid lepárlása után visszamaradó R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9( 10H> -etanolt (olvadáspont 107-108 °C) közvetlenül alkalmazhatjuk az a) eljárás szerinti acetílezéshez. 3. példa 2,93 g (0,010 mól) R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolt adagonként 14 ml ecetsavanhidridben oldunk. Ezt az oldatot keverés közben 6 ml ecetsavanhidridben oldott 1,75 g 96%-os kénsavval elegyítjük és az elegyet ezután 3 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezt követően a kapott oldatot körülbelül 14 mbar-on bepáióljuk és a visszamaradó, N-acetilezéssel és ciklizálással képződött reakcióterméket 30 ml 1 N kénsavban felvesszük és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután 50 g jeget adunk hozzá és a kapott elegyet vizes ammóniaoldatta] pH 9-re állítjuk be és kétszer, 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szántjuk és száradásig bepároljuk. A visszamaradó, nyers bázist 10 ml metilén-kloridban oldjuk és éteres hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük, miközben az S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanol-hidroklorid kikristályosodik. Ezt vákuum alatt leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk; olvadáspont 228—230 °C, Kitermelés: 12%. 4. példa Az alábbiakban ismertetett a) eljárás szerint kapott, nyers 5-(S)-[/9,10-etanoantracén-9(10H)-il/-metil]-3-metil-oxazolidinből 3,9 g-ot 60 ml 2 N sósavval 3 órán át 90°C-on melegítünk. Ezt követően a lúgos kémhatás eléréséig 5 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist bepároljuk. A visszamaradó, nyers S-a-(+)-[ (metil-amino)-metil ]-9,1 Q-etanoantracén-9(10H)-etanolt 10 ml etanolbar oldjuk és 1 ml 10%-os etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A fenti bázis hidrokloridját éterrel elegyítve kristályosítjuk. A kristályosított hidrokloridot vákuumban leszívatjuk, kívánt esetben az 1. vagy 2. példával analóg módon tovább tisztítjuk. Kitermelés: 34%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: i) 20,0 g S-a-(amino-metil)-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt (a 4 017 542 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi iratban, 1. példában leírt 176—177 °C olvadáspontű, megfelelő racém vegyületből például az 1. példa szerint kapható) 10 ml 35%-os vizes formaldehid-oldat és 150 ml hangyasav elegyében egy órán keresztül 95 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 2 N nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, miközben az 5-(S)-[/9,10-etanoahtracén-9(10H)-il/-metil]-3-metil-oxazolidin visszamarad. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 V
