181009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben szarkozil-,hidroxiacetil- vagy L-alfa-aminooxi propinil csoportot és 8-helyzetben észtercsoportot tartalmazó antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására
181009 20 1,9 ml 2-merkapto-etanolt adunk hozzá és egy óra múlva a dinitro-fenil-csoporttól mentes pepiidet [1,2 g = 99%; rJ4) = 0,20] vízmentes éterrel kicsapjuk, szűrjük és mossuk, majd 20 ml 5:1:1 arányú metanol-ecetsav-víz elegyében oldjuk. Az oldathoz 5 0,6 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk és intenzív keverés mellett 20 óra hosszat hidrogéngázt buborékol tatunk az oldaton keresztül. A reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük, a fenti oldószereleggyel mossuk és a mosófolyadékkal 10 egyesített oldatot szárazra pároljuk, majd etanol-víz eleggyel többször újra bepároljuk. A kapott szabad oktapeptid-észtert etanol és éter 1 : 1 arányú elegyével eldolgozva izoláljuk. Termelés 0,7 g (75%). 19 A nyers oktapeptid-észtert az általános részben leírt módon tisztítjuk; RÍ7) = 0,23; RÍ8) = 0,54; Rj9) = 0,27. 20 Aminosav-analízis: His 0,97 (1); Arg 1,03 (1); Pro 1,06 (1): Val 1,03 (1); lie 0,98 (1); Tyr 0,6 (1); Sár 1,0(1). 25 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű új angiotenzin-H antagonista hatású peptideknek 30 X-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Y-OA (I)- e képletben X szarkozil-, hidröxiacetil- vagy L-a-aminooxi-pro- 35 pioníl-csoportot, Y L-izoleucil-, L-treonil-, L-O-metil-treonil- vagy L-alanil-csoportot, A 1 -5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó aminosavak 40 rövidítései minden esetben L-aminosavat jelentenek - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű védett oktapeptid-származékról -B-X’-Arg(C)-Val-Tyr(D)-Ile-Hís(E)-Pro-Y-OA (II) ahol B valamely az X’ helyén álló aminosav aminocsoportjának átmeneti védésére alkalmas, acidolízissei vagy katalitikus hidrogenolízissel eltávolítható csoportot, előnyösen benziloxikarbonü- vagy t-butiloxikarbonil-csoportot, C az Arg guanidinocsoportjának átmeneti védésére alkalmas csoportot, előnyösen nitro- vagy tozilcsoportot D a Tyr aromás hidroxilcsoportjának átmeneti védésére alkalmas csoportot, előnyösen benzilvagy szubsztituált benzücsoportot, E a His imidazol csoportjának átmeneti védésére alkalmas csoportot, előnyösen dinitrofenilcsoportot, X’ szarkozil-, aminooxi-acetil- vagy L-a-aminooxi-propionil-csoportot képvisel, A és Y jelentése a fent megadott - a védőcsoportokat szelektíven vagy egyszerre eltávolítjuk. 2. Eljárás antihipertenzin hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű pepiidet - ahol X, Y és A jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - valamely, a hatóanyaggal szemben indifferens szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze és a keveréket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.4265 - Zrínyi Nyomda, Budapest 10
