181009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben szarkozil-,hidroxiacetil- vagy L-alfa-aminooxi propinil csoportot és 8-helyzetben észtercsoportot tartalmazó antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására
181009 4 ett magas vérnyomást és ezt a hatást szubkutan dásmód mellett is megtartják. A találmány értelmében a fenti meghatározásnak negfelelő 5 X—Arg—Val—Tyr-ne—His—Pro-Y—OA (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű védett oktapeptid-származékról - 10 B—X’—Arg(C)—Val—Tyr(D)—He—His(E)— —Pro-Y—OA (II) ahol 15 B valamely az X’ helyén álló aminosav aminocsoportjának átmeneti védésére alkalmas, acidolízissel vagy katalitikus hidrogenolízissel eltávolítható csoportot, előnyösen benziloxikarbonil- vagy 20 t-butiloxikarbonil-csoportot, C az Arg guanidinocsoportjának átmeneti védésére alkalmas csoportot, előnyösen nitro- vagy tozilcsoportot, D a Tyr aromás hidroxilcsoportjának átmeneti 25 védésére alkalmas csoportot, előnyösen benzilvagy szubsztituált benzilcsoportot, E a His imidazol csoportjának átmeneti védésére alkalmas csoportot, előnyösen dinitrofenilcsoportot, 30 X’ szarkozil-, aminooxi-acetil- vagy L-a-aminooxi - propionil-csoportot képvisel, A és Y jelentése a fent megadott -, a védőcsoportokat szelektíven vagy egyszerre eltávo- ,<■ Htjuk. .1 A szintézishez felhasznált (II) általános képletű oktapeptid-származékot bármely, a peptidkémiában használatos módszerrel, például a 168 431 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás alkalmazásával, állíthatjuk elő. Az eljárásban az oldalfunkciós csoportok védésére olyan védőcsoportokat kell használni, melyek az N-védőcsoportnak a kapcsolás utáni eltávolításakor alkalmazott acidolízis körülményei közt stabilak. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a (II) általános képletű védett oktapeptid-származékokat a lépésenkénti felépítés elve alapján állítjuk elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy egy nagyobb, megfelelően védett pepiiddel egy kisebb pepiidet, illetve aminosavat acilezünk. Utóbbi elvet követtük például az 1-helyzetben a-aminooxisavat tartalmazó peptid szintézisénél. Mindkét felépítési elv esetében az egyes aminosav-származékok NH2-csoportjának átmeneti védésére acidolízissel könnyen eltávolítható védőcsoportot, például t-butiloxi-karbonil-csoportot használunk, majd a többi védőcsoportot - a dinitrofenil-csoport tiolízissel történő eltávolítása után - egy lépésben, folyékony hidrogénfluoriddal vagy katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel, célszerűen karboximetil-cellulózos ioncserélő kromatográfíával tisztítjuk. Ennek során a vegyületeket liofilezett porok alakjában kapjuk, melyek alkalmasak különböző gyógyszerkiszerelési formák előálHtására. Az (I) általános képletű vegyületek antagonista hatását altatott hím macskákon vizsgáltuk. A vizsgálatok úgy történtek, hogy mindkét oldali vagus-átmetszés és ganglionblokkolás után Hypertensin (CIBA) infúziót adtunk (0,5 /ig/kg/perc), majd az 1. táblázat A 8-helyzetben észtercsoportot tartalmazó angiotenzin-II analógok hatása a vérnyomásra i, , V, s. c. fiz.só s. c. CMC s. c. zselatin Analógok d n % P P n % P d n % P d n % P (Sár1, Ile-OMe*)-Ang-II 20 8 21 25 50 5 8 180 50 3 9 <P 100 8 5 15 40 7 20 38 100 5 25 240 100 10 17 200 200 5 23 300 (Sár1, Ala-OMe*)-Ang-II 10 6 18 12 50 7 20 45 50 6 11 22 20 9 29 60 100 8 20 45 100 7 18 22 (Sár1, Thr(Me)-OMe8)-Ang-II 20 7 12 12 100 5 27 45 (HOAA1, lie—OMe*)-Ang-II 20 4 27 42 100 4 16 30 Saralasin 10 5 32 15 100 6 29 60 100 5 23 45 200 4 23 4> 200 55 24 45 200 7 28 90 n = dózis jug/kg; n = a kísérletek száma; p = perc. 2
