180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
51 180997 52 I>a-[3-(4-hidroxi-2-vinil-5-pirimidil-ureido]-ciÙohexa-1,4-dién-1-il-metilpenicillin. 21. példa D-a-[3-(4-Hidroxi-2-propargil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő, 2,52 g (0,006 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 900 mg (0,006 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-propargil-pirimidinnek 600 mg foszgénnel és 0,8 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva. Kitermelés: 1,67 g nátriumsó (46%). IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm'1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,1 (1H), 4,0 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,60 (1H). Hasonló módon állítjuk elő a D-a-[ 3-(4-hidroxi-2-propargil-5 - -pirimidil)-ureido]-benzil-penicillin-nátriumot. 22. példa D-a-[2-Krotil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő, 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 1,66 g (0,01 mól) 5-amino-2-krotil-4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva. Kitermelés: 2,33 g nátriumsó (38%). Rf: 0,62. IR-spektrum: 1765, 1655, 1600, 1550 cm'1. MMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,05 (3H), 3,95 (2H), 4,05 (1H), 4,85-6,05 (m, 5H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,45 (1H). 23. példa D-a- [ 3-(2-p-Klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium 2,35 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-klórbenzil-4-hidroxi-pirimidint melegítés közben 100 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 1,0 g (0,01 mól) trietilamint adunk. A keveréket jeges hűtés közben 1,05 g (0,01 mól) foszgén abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük, majd a reakcióelegyet vákuumban kb. 40 ml-re betöményítjük. 4,2 g amoxTcillin-trihidrátot tetrahidrofurán-víz 4 :1 arányú keverékének 80 ml-ében trietilaminnal jeges hűtés közben feloldunk. Ehhez az oldathoz 26 csepegtetjük hűtés közben a fentiek szerint előállított keveréket, miközben a pH-értékét trietilamin hozzáadásával kb. 7,5-en tartjuk. A csepegtetés befejezése után a reakciókeveréket 1 órán át jégfürdőben és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot 7,0 pH-értéken kevés etilacetáttal kétszer kirázzuk. Ezt követően a vizes fázisra etüacetát rétegzünk, és hűtés és keverés közben hígított sósavval lassan 2,0 pH-értékre beállítjuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, és a vizes fázist etilacetáttal mégegyszer kirázzuk. A savas etilacetátos fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. , Az így kapott penicillint kevés metanolban feloldjuk, számított mennyiségű nátriumhexanoátot adunk hozzá, és a képződött nátriumsót éter hozzáadásával kicsapjuk. Szárítás után 4,7 g nátriumsót kapunk (a kitermelés 73%). Rf: 0,79. IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1550 cm'1. MMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,8 (2H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,0 (dD, 4H), 7,35 (4H), 8,45 (1H). 24. példa D-a- [ 3 - (2-p-Klórbenzil-4-hidroxi-5 -pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium 1,17 g (0,005 mól) 23. példa szerinti pirimidint a fent leírtak szerint foszgénnel és trietilaminnal reagáltatunk. Az így kapott keveréket jeges hűtés közben 2,0 g ampicillin-trihidrát és trietilamin 80%-os tetrahidrofurános oldatához csepegtetjük. A termék feldolgozását a 23. példa szerint végezzük. Kitermelés: 2,55 g nátriumsó (79%). Rf: 0,80. IR-spektrum: 1765, 1650, 1600, 1540 cm'1. MMR-spektrum (DMSO/CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,85 (2H), 4,0 (1H), 5,4 (2H), 5,65 (1H), 7,4 (9H), 8,4 (1H). 25. példa Dut-[3-(2-p-Klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-1,4-ciklohexadién- 1-il-metilpenicillin-nátrium Ezt a penicillint a 23. példában leírtak szerint 3,7 g (0,01 mól) epicillin-nátriumsóból és 2,35 g (0,01 mól) 5-amino-2-klórbenzil-4-hidroxi-primidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,0 g trietilaminnal előállított reakciótermétéből szintetizáljuk. Kitermelés: 4,9 g nátriumsó (77%). IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550, 1510 cm'1. MMR-spektrum (DMSO) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 2,7 (4H), 3,85 (2H), 4,0 (1H), 5,05 (1H), 5,4 (2H), 5,75 (3H), 7,4 (m, 4H), 8,5 (1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
