180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
48 180997 47 szer 1 liter etilacetáttal átmossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket kevés vízben szuszpendáljuk, és jeges hűtés és keverés közben 0,1 n nátriumhidroxidot csepegtetünk hozzá, amíg a pH-értéke 6,8 lesz. Az így kapott oldatot liofiüzáljuk. Kitermelés: 60,2 g nátriumsó (89%). Rf: 0,71. IR-spektrum: 1775, 1660, 1615, 1555 cm-1. MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,95 (4H), 1,55 (6H), 1,9 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,48 (1H). 12. példa D-a-[3-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyagok 4,0 g ampicillin-trihidrát, valamint 1,51 g (0,01 mól) 11. példa szerinti pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke. Kitermelés: 4,2 g nátriumsó (78%). Rf: 0,74. IR-spektrum: 1770, 1655, 1615, 1540 cm'1. MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,95 (4H), 1,55 (6H), 1,9 (1H), 4,0 (1H), 5,45 (3H), 7,45 (5H), 8,40 (1H). 13. példa D-a-[-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-l ,4-dién- 1-il-metilpenicillin-nátrium Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyagok 1,87 g (0,005 mól) epicillin-nátrium, valamint 0,75 g (0,005 mól) 11. példa szerinti pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakcióterméke. Kitermelés: 2,03 g nátriumsó (74%). IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1550 cm'1. MMR-spektrum (DMSO +■ CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9 (4H), 1,5 (6H), 1,95 (1H), 2,50 (4H), 4,05 (1H), 4,95 (1H), 5,30 (2H), 5,65 (3H), 8,40 (1H). Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket: D-a-[3-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-2-tienilmetil-penicillin-nátrium D-0£-[3-(2-ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m, p-dihidroxi-be nzilpenicillin-nátrium D-a-[3-(2-ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium D-a-[3-{2-ciklopropil-4-hidroxi-5--pirimidil)-ureido]-m-fluor-p-hidroxi-b enzilpenicillin-nátrium. 14. példa D-a-[3-(2-Cildobutil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő, 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 1,65 g (0,01 mól) 5-amino-2-ciklobutil-4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,38 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva. Kitermelés: 4,85 g nátriumsó (84%). Rf: 0,73. IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1545 cm-1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 1,8-2,4 (m, 6H), 3,4 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,6 (1H). Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket: D-a-[3-(2-ciklobutil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzil penicillin-nátrium D-a-[3-(2-/2’-etil-ciklopropil/-4-hidroxi-5- -pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-b enzilpenicillin-nátrium Da-[3-(2-/2’-etil-ciklopropil/-4-hidroxi- 5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium I>a-[3-(4-hidroxi-2-/2’-fenil-ciklopropil/-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium D-a-[3-(4-hidroxi-2-/2’-fenil-ciklopropil/-5pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium. 15. példa l>a-[3-(2-Ciklopentil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő 420 mg (0,001 mól) amoxicillin-nátriumból, valamint 180 mg (0,001 mól) 5-amino-2-ciklopentil-4- -hidroxi-pirimidinnek 100 mg foszgénnel és 0,14 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva. Kitermelés: 405. g rátriumsó (69%). Rf: 0,65. IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm-1. MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,0-2,1 (m, 15H), 4,0 (1H). 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,55 (1H). 16. példa D-a-[3-(2-Ciklohexil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
