180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
43 180997 44 2. példa I>a-[3-(4-Hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzil penicillin-nátrium 1,1 g (0,01 mól) 4-hidroxi-5-amino-pirimidint 20 ml hexametildiszilazánnal és néhány kristály ammóniumszulfáttal 3 órán át visszafolyatással melegítünk. Ezután a feleslegben levő hexametildiszilazánt nitrogén bevezetésével eltávolítjuk. A maradékot 30 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldathoz 1,38 ml trietilamint adunk, és az oldatot jeges hűtés közben 1 g foszgén 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet kb. 1 órán át 0°-on keverjük. A trietilamin-hidrokloridot nitrogénáramban kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 4 g (0,01 mól) ampicillin-trihidrátot 2,5 ml trietilaminnal 80 ml metilénkloridban feloldunk. Az oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 0°-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz csepegtetjük a fenti módon előállított szilárd termék 80 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 0°-on és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, az így kapott szilárd termékhez 50 ml etilacetátot és 50 ml vizet adunk, és a pH-értékét 7,5-re beállítjuk. A vizes fázist kevés etilacetáttal még kétszer kirázzuk. Ezután a vizes fázisra 500 ml etilacetátot rétegzünk, és a pH-értékét jeges hűtés közben hígított sósavval lassan 2,0-re beállítjuk. Kevés nehezen oldható terméket kiszűrünk, és a vizes fázist még egyszer kirázzuk 100 ml etilacetáttal. Az oldószert szárítjuk és ledesztilláljuk, így kapjuk az 1. példa szerinti nátriumsót. Kitermelés: 2,45 g (48%). R/: 0,57. IR spektrum: 1770, 1660, 1610, 1525 cm-1 MMR-spektrum (D20) — jelek a következő ppm-értékeknél: 1,4 (3H), 1,5 (3H), 4,25 (1H), 5,3-5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,3 (1H), 8,6 (1H). 3. példa D-a-[3-(4-Hidroxi-5-pirimidil>ureido]-ciklohex an-1,4-dién-1 -il-metilpenicillin-nátrium Ezt a penicillint az 1. példa szerint szintetizáljuk, 550 mg (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi- pirimidinnek 0,68 ml (0,005 mól) trietilaminnal és 0,50 g (0,005 mól) foszgénnel előállított reakciótermékéből, valamint 1,87 g (0,005 mól) epicillin-nátriumból kiindulva. Kitermelés: 3,12 g nátriumsó (61%). IR-spektrum: 1770, 1655, 1605, 1535 cm-1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) - jelek a következő ppm-értékeknél: 1,50 (6H), 2,50 (4H), 4,05 (1H), 4,90 (1H), 5,30 (2H), 5,65 (3H), 7,9 (1H), 8,55 (1H). Az 1. példa szerint szintetizáljuk a következő vegyületeket: 22 D-a-[3-(4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-2--tienilmetil-penicillin-nátrium D-a-(3-(4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium l>a-[3-(4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klör-p-hidroxi-benzilpenicülin-nátrium. 4. példa D-a-[3-(4-Hidroxi-2-metil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium Az 1. példa szerint járunk el, 2,5 g (0,02 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-metil-pirimidinből kiindulva, amit először 2,1 g foszgénnel és 2,7 ml trietilaminnal, majd 8,5 g (0,002 mól) amoxicillin-trihidráttal reagál tatunk. Kitermelés: 6,45 g nátriumsó (60%). Rf: 0,55. IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545 cm"1. MMR-spektrum (D20) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,45 (6H), 2,4 (3H), 4,2 (1H), 5,3 (1H), 5,45 (2H), 6,9 (2H), 7,35 (2H), 8,3 (1H). 5. példa D-a-[3-(4-Hidroxi-2-metil-5-pirimidil>ureido]-benzilpenicillin-nátrium Az 1. példa szerint járunk el, a 4. példában előállított 750 mg (0,006 mól) pirimidinből, 0,8 ml trietilaminból, 600 mg foszgénből, valamint 2,25 g (0,006 mól) ampicillin-nátriumsóból kiindulva. Kitermelés: 1,76 g nátriumsó (56%). IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1530 cm"1. MMR-spektrum (D20) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,50 (6H), 2,45 (3H), 4,15 (1H), 5,3-5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,3 (1H). Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket: D-a-{3-(4-hidroxi-2-metil-5-pirimidil>ureido]-2-tienil-metil penicillin-nátrium I>a-[3-(4-hidroxi-2-metil-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium Ekr-[ 3-(4-hidroxi-2-metil-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium I>a-[3-(4-hidroxi-2-metil-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-1 -il-metilpenicillin-nátrium. 6. példa D-ö-[3-(2-Etil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium. Ezt a penicillint az 1. példában leírt módon szintetizáljuk, 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrátból és 0,7 g (0,005 mól) 5-amino-2-etil-4-hidroxi-piri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
