180946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidon-származékok előállítására
7 180946 8 a laktóz, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, vagy a módosított keményítők, a dikalciumfoszfát, terra alba, szukróz, cellulózféleségek, talkum, zselatin, agar, pektin, arabgumi, magnéziumsztearát és a sztearinsav. Folyékony vivőanyagok például a szirup, földimogyoróolaj, olívaolaj, alkohol, propilénglikol, polietilénglikolok és a viz. Szilárd vivőanyagok használata esetén a készítményt tabletták, port tartalmazó kapszulák, pilulák vagy pasztillák formájában állíthatjuk elő. A szilárd vivőanyag mennyisége az egységadagban általában 25 mg és 300 mg között változik. Abban az esetben, ha folyékony vivőanyagot használunk, akkor a készítmény szirup, emulzió, lágy-zselatinkapszula, ampullákba töltött steril befecskendezhető folyadék, továbbá vizes vagy nem-vizes folyadékkal készített szuszpenzió lehet. A készítmények más adalékokat, így tartósító anyagokat, például antioxidánsokat vagy baktériumellenes szereket, és/vagy szagosító vagy színező anyagokat is tartalmazhatnak. A steril folyadékokat az ampullákon kívül többdózisos fiolákba vagy egységadagokba töltve is elkészíthetjük. A készítmények félszilárd formában, például krém, paszta, kenőcs vagy gél alakjában, vagy folyadék vagy aeroszol formájában is előállíthatok topikális használatra. A gyógyszerkészítményeket hagyományos módszerekkel, így őrléssel, keveréssel, granulálással és sajtolással, szórószárítással, fagyasztószárítással állíthatjuk elő, vagy a hatóanyagokat feloldjuk vagy diszpergáljuk a kívánt készítmény előállításához. A hatóanyagok a készítményekben olyan mennyiségben vannak jelen, hogy blokkolják a H2-hisztamin-receptorokat. Az egyes egységadagok előnyösen körülbelül 50-250 mg mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítményeket előnyösen 1-6 alkalommal adjuk be naponta. A napi adag általában körülbelül 150 mg és körülbelül 1500 mg hatóanyagmennyiség között változik. A készítmények beadása orális vagy parenterális úton történik. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk, a hőmérsékletértékeket C-ban adjuk meg. 1. példa (a) 61,26 g 2-metoxi-5-cianopiridin, 76,4 g szemikarbazidhidroklorid, 74,92 g nátriumacetát, 1300 ml etanol és 400 ml víz elegyét 344 kPa nyomáson 1,0 g Raney-nikkel katalizátor alkalmazása mellett hidrogénezzük. Ezután az elegyet 500 ml térfogatra bepároljuk, 1000 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 0 °C-on éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk, majd 1000 ml 10%-os hidrogénklorid-oldatban oldjuk. Az oldathoz 450 ml (36 s/térfogat %-os) formaldehid-oldatot adunk és az elegyet 15 percig melegítjük, utána lehűlni hagyjuk, majd hozzáadunk 298,5 g nátriumacetátot 900 ml vízben oldva. Az elegyet éterrel extraháljuk és az egyesített éteres kivonatokat egymás után vizes káliumkarbonáttal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Dy módon 31,5 g 6-metoxipiridin-3-karboxaldehidet kapunk 50%-os kitermeléssel. Op.: 48—49°. (b) 2,34 g 6-metoxipiridin-3-karboxaldehid, 4,51 g monoetilmalonát, 12 ml piridin és 6 csepp piperidin elegyét 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és utána bepároljuk. A kapott olajat megosztjuk éter és híg, vizes ammóniumhidroxid-oldat között. Az éteres réteget vízzel mossuk és bepároljuk, így olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. Ily módon 2,8 g etil-3-(6-metoxi-3-piridil)-akrüátot kapunk 79%-os kitermeléssel. Op.: 49-52 . (c) 32,33 g etil-3-(6-metoxi-3-piridil)-akrilátot 160 ml etanolban 344 kPa nyomáson és 40° -on hidrogénezünk 0,2 g (5%-os) szénre felvitt palládium-katalizátor felett. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ily módon 32,7 g etil-3-(6-metoxi-3-piridil)-propionátot kapunk olaj alakjában. (d) 32,74 g etil-3-(6-metoxi-3-piridil)-propionát és 17,22 g etilformiát elegyét 1,5 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 9,38 g (50%-os) nátriumhidrid olajos szuszpenziójához, amelyet 50 ml 1,2-dimetoxietánnal készítettünk és közben keverjük az elegyet -2°-on. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elöntjük, a vizes fázis pH-ját pedig 5-re állítjuk 2 n kénsavval. Ekkor olaj válik ki, amely állás közben kikristályosodik, így 25,9 g etil-2-formil-3-(6-metoxi-3- -piridilj-propionátot kapunk 70%-os kitermeléssel. Op.: 91,5—94°. Vizes etanolból való átkristályosítás után az olvadáspont 93-94°. (e) 4,7 g nitroguanidint adunk nátriummetoxid (amelyet 1,15 g nátriumból készítettünk) 50 ml metanollal készült oldatához, majd az elegyet 45 percig visszafolyatás közben melegítjük. Ezt követően 10,7 g etil-2-formil-3-(6-metoxi-3-piridil)-propionátot adunk az elegyhez és az egészet 34 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot kloroformmal extraháljuk (amelyet elöntünk). A vizes oldat pH-ját 5-re állítjuk ecetsavval és a kiváP csapadékot szűréssel elkülönítjük, így 2-nitroamino-5-(6-metoxi-3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk. Op.: 183,5-186°. (f) Egyenéríknyi mennyiségben 2-nitroamino-5- -(6-metoxi-3-pindilmetil)-4-pirimidon és 2-(5-metil-4- -imidazolilmetiltic)-etilamin elegyét etanolban visszafolyatás közben melegítjük 18 óra hosszat. Az elegyet hűtjük és a hűtés közben kivált anyagot etanolból átkristályosítjuk. Dy módon 2-[2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilamino]-5- (6-metoxi-3-piridilmetil)-4- -pirimidont kapunk 63%-os kitermeléssel. Op.: 197-198,5°. (g) 0,55 g 2-[2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilamino]-5- (6-metoxi-3-piridilmetil)-4-pirimidont 2 n etanolos hidrogénklorid-oldatban visszafolyatás közben forralunk 24 óra hosszat. Ezután az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot hidrogénkloridot tartalmazó 2-propanol/etanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 2-[2-(5-metil-4-imidazolilmetil-5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
