180931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubszituált 19-nor-szteroidok előállítására
7 180931 8 moszféra alatt —65 °C-ra hűtjük és 9,2 g kálium-terc-butilát 45 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá 20 perc leforgása alatt. A szuszpenziót további 30 percig keverjük —65 °C-on, majd vízzel felhígítjuk. Kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 7,1 g száraz extraktumot kapunk, amely a kívánt terméket is tartalmazza és amelyet ebben a formájában használunk fel a következő reakciólépésben. E lépés 2,2-dimetil-13-etil -18,19-dinor-pregn-4-én-3,20-dion előállítása A D lépésben kapott termék 7,1 g-ját feloldjuk 70 ml etanol és 14 ml 2 n sósav elegyében. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy óráig melegítjük, majd vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A száraz extraktumot (6,9 g) 200 ml acetonban feloldjuk. Az oldatot 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és 15 perc leforgása alatt 5 ml Heilbron- Jones reagenst adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten további 15 percig keverjük, majd a reagens feleslegét metanol hozzáadásával elbontjuk, vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. 5,9 g terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk. Az eluálást ciklohexán-etil-acetát 85:15 arányú elegyével végezzük. 2,6 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 179°C metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből történő átkristályosítás után. 2. példa 21-acetoxi-2,2-dimetil-13-etil-18,19-dinorpregn-4-én-3,20-dion előállítása a) Az előző példa szerint előállított termékből 1,92 g-ot feloldunk 20 ml vízmentes benzol és 2 ml etil-oxalát elegyében. Az oldathoz 450 mg nátrium-hidridet adunk 50%-os ásványolajos diszperzió formájában. A reakciót egy csepp etanollal indítjuk meg. A szuszpenziót 50 percig keverjük, amíg már a hidrogén-fejlődés megszűnik. Ezután a reakcióelegyet megs'avanyítjuk etil-acetátban oldott vízmentes sósavval. A kicsapódott ásványi sókat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers 21-oxalil-származékot, amely részben kristályos formájú, ebben a formájában használjuk fel a következő reakcióban. b) Az a) lépésben kapott terméket feloldjuk 24 ml dimetilformamid és 4,3 ml 1,3 n metanolos káliumhídroxid-oldat elegyében. 2,15 g kálium-acetátot adunk hozzá. A szuszpenziót —5°C- ra hűtjük, majd cseppenként 3 ml tetrahidrofurán és 15 ml dimetilformamid elegyében oldott 142 g jódot adunk hozzá. A —5°C-on történő keverést további 35 percig folytatjuk, amíg a hozzáadás befejeződik. A kapott szuszpenziót közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióban. c) A kapott szuszpenzióhoz 4,3 g kálium-acetátot adunk, és 100 °C-on 30 percig keverjük. Ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, (eluálás : benzol és etilacetát 9:1 arányú elegyével). 1,170 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 112 °C izopropil-éterből történő átkristályosítás után. 3. példa 2.2- dimetil-13-etil-21 -hidroxi-18,19-dinorpregn-4-én-3,20-dion előállítása A 2. példa szerint előállított termékből 3,4 got feloldunk 68 ml metanolban. Az oldatot viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén átbuborékoltatása közben 15 percig melegítjük, majd 840 mg kálium-hidrogénkarbonátot és 8,4 ml vizet adunk hozzá. A visszafolyató hűtő alkalmazása és nitrogén átbuborékoltatása mellett történő melegítést még 30 percig folytatjuk, majd az oldatot lehűtjük és 1 ml ecetsavat adunk hozzá. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 3,06 g terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatográfiásan tisztitunk (az eluálást benzol és etilacetát 8:2 arányú elegyével végezzük). 3 g kívánt terméket kapunk, amely vizes etanolból átkristályosítva 138 °C-on olvad. 4. példa 2.2- dimetil-l 3-etil-2 l-(4-piridinil-karhoniloxi)-18,l9-dinor-pregn-4-3,20-dion előállítása Iners atmoszférában, —10 °C hőmérsékleten 541 ml izonikotins'avat szuszpendálunk 25 ml piridin és 760 mg tozil-klorid elegyében. A szuszpenziót —10 °C-on 20 percig keverjük, majd 717 mg 2,2-dimetil-13-etil-21-hidroxi-18, 19-dinor-pregn-4-én-3,20-diont adunk hozzá és az elegyet 1 óra 30 percig 10 °C-on keverjük. Az elegyet ezután vízre öntjük és nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldatával meglúgosítjuk. Metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk és benzol és etilacetát 6:4 arányú elegyével eluáljuk. 750 mg kívánt terméket kapunk, melyet izopropil-éterből átkristályosítunk. Olvadáspont: 156 °C. 5. példa Gyógyászati kompozíció készítése Tablettát sajtolunk a 3. példa szerinti hatóanyag felhasználásával. 3. példa szerinti termék ...........................50 mg Hordozók (talkum, keményítő, magnéziumsz^earát). Farmakológiai vizsgálatok A 3. példa szerinti vegyület a továbbiakban. A termék anti-aldoszteron hatásának vizsgálata állatokon. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
