180927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-hidroxiimino-e-homoeburnán-származékok előállítására
3 180927 4 tűkben X2 halogénatomként fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelenthet. A III általános képletű vegyületeket a II általános képletű vegyületekből halogénező-szerrel állíthatjuk elő. A III általános képletű vegyületek alkálifémnitrittel sav jelenlétében végzett reakcióját valamilyen oldószerben is végrehajthatjuk, azonban az alkalmazott sav-oldat feleslege maga is oldószerül szolgálhat. Alkálifémnitritként kálium-, vagy nátriumnitrit vizes oldatát használhatjuk. Savként valamilyen szervetlen, vagy szerves sav, adott esetben vízzel készített oldatát alkalmazhatjuk, így például ecetsavat, normál sósav-oldatot stb. Oldószerként magát a sav-oldatot, vagy valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószert, mint amilyenek az alkoholok, a dimetilformamid, dimetilszulfoxid, dioxán, tetradihrofurán stb., használhatunk, azonban vízzel nem elegyedő oldószert, mint amilyen a diklórmetán, is alkalmazhatunk. A reakció egyik előnyös foganatosítási módja értelmében a III általános képletű vegyületeket nátriumnitrit vizes oldatával ecetsavban reagáltatjuk. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az I általános képletű vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításhoz valamilyen alkalmasan megválasztott oldószert, például egy dialkilétert, mint amilyen a dietiléter, alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással jól azonosítható formában állítjuk elő a végterméket, melyet az elemanalízis eredmények, az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a tömegspektrum értékek egyértelműen bizonyítanak. A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (+) -3 (S), 17 (S) -14-Oxo-15-hidroxiimino-E- homo-eburnán és sósavas sója 0,20 g (0,58 mmól) (+) -3 (S), 17 (S)-14-oxo- 15-klór -E-homo-eburnán 15-epimer -keveréket 4 ml ecetsavban oldunk, az oldathoz 1 ml vizet adunk, majd az elegyhez állandó keverés közben szobahőmérsékleten 1,2 g nátriumnitrit 4 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Ezután jeges hűtés közben az oldatot tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk, majd háromszor 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános rétegeket szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékként kapott 0,19 g olajat preparatív rétegkromatográfia segítségével tisztítjuk (KG-PF 254+366' benzol-metanol 14:3, eluálás diklórmetán metánol 20:5, a kiindulási anyag nagyobb Rf értékű, mint a cím szerinti vegyület). Eluálás után az oldószert eltávolítjuk. 0,13 g cím szerinti vegyületet kapunk párlási maradékként. Kitermelés : 68%. Olvadáspont: 190 °C (éterből). A cím szerinti bázis forgatóképessége: [a]2® = + 61° (c=l, diklórmetán). IR(KBr) : 3200 (OH), 1705 cm-1 (laktám CO), 1642 (C=N). Analízis eredmények a C20H23N3O2 összegképlet (mólsúly: 337,4) alapján: számított: C 71,19%, H: 6,87%, N: 12,45%; talált: C: 71,30%, H: 6,60%, N: 12,65%. Sósavas só készítéséhez a fenti 0,13 g anyagot 1 ml metanolban oldjuk, az oldat pH-ját sósavas metanollal 5-re állítjuk és a kivált cím szerinti vegyület sósavas sóját szűrjük, szárítjuk. így 0,13 g cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő. Olvadáspont: 256—257 °C (metanolból). 2. példa (+) -3 (S), 17 (S)-ll-Bróm-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-ebumán és sósavas sója 0,50 g (1,18 mmól) (+) -3 (S), 17 (S)-ll-bróm-14-oxo-l 5-klór -E-homo-ebumán 15-epimer keveréket 11 ml jégecetben oldunk, az oldathoz szobahőmérsékleten állandó keverés közben 2,70 g nátrium-nitrit 9 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután 20 g jeges vízbe öntjük, tömény vizes ammóniumhidroxid- oldattal pH:9 értékre lúgosítjuk és a bázikus oldatot háromszor 10 ml diklórmetánnal ismételten extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, szilárd, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékként kapott 0,50 g olajat preparatív rétegkromatográfia segítségével tisztítjuk (KG-PF254+366> benzol :metanol = 14:3, eluálás diklórmetán metanol =20:4, Rf kiindulási anyag >végtermék). így 0,32 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 60,5%. Az olajos termékből sósavas metanollal a cím szerinti vegyület kristályos sósavas sóját állítjuk elő. Olvadáspont: 235—236 °C (metanolból). IR(KBr) : 3460 (OH), 1710, (laktám CO), 1622 cm-1 (C=N). MS m/e (%): 415 (M+, 62). [a]£5 = +44,9° (c=l,10, dimetilformamid). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás racém és optikailag aktív I általános képletű 15-hidroxiimino-E-homo-eburnánszármazékok — mely képletben R jelentése etilcsoport és X1 jelentése hidrogénatom, vagy a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
